Орунгал : инструкция по применению

Действующее вещество: itraconazole;

1 мл раствора содержит 10 мг итраконазола;

Вспомогательные вещества: циклодекстрины, кислота соляная концентрированная, пропиленгликоль, натрия гидроксид, сахарин натрия, сорбита раствор, который не кристаллизуется (Е 420), вишневый ароматизатор 1, вишневый ароматизатор 2, карамель, вода очищенная.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого до светло-янтарного цвета с ароматом вишни.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Итраконазол. Код АТХ J02A C02.

Фармакологические.

Механизм действия. Итраконазол угнетает грибковую 14α-деметилазы, что приводит к снижению синтеза эргостерола клетками грибов и, как следствие, нарушение синтеза клеточных мембран грибов.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики для итраконазола и для триазолов в целом недостаточно понятный и сложный из-за ограниченного понимания противогрибкового фармакокинетики.

Механизм резистентности.

Резистентность грибов к азолов развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанными механизмами являются:

• чрезмерная экспрессия гена ERG11, кодирующий 14α-деметилазы (фермент-мишень)
• точечные мутации в ERG11, что приводит к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу;
• чрезмерная экспрессия переносчика лекарственного средства, в результате повышает отток итраконазола грибковых клеток (т.е. удаление итраконазола с его мишени)
• перекрестная резистентность. Перекрестная резистентность среди лекарственных средств класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно предоставляет резистентности к другим азолов.

Точка.

Контрольные точки для итраконазола еще не были установлены для грибов с помощью методов EUCAST.

С использованием методов CLSI, контрольные точки для итраконазола были установлены только для разновидностей Candida из поверхностных инфекций слизистых оболочек. Точки CLSI: чувствительный ≤ 0,125 мг / л и резистентный ≥ 1 мг / л.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и со временем для отдельных видов, локальная информация относительно резистентности является желанной, особенно при лечении серьезных инфекций. При необходимости требуется совет эксперта, если локальная распространенность резистентности такова, что польза препарата по меньшей мере в некоторых видах инфекций сомнительна.

In vitro чувствительность грибов к итраконазолу зависит от размера посевного материала, температуры инкубации, фазы роста грибов и питательной среды, которое используется. По этим причинам минимальная подавляющая концентрация итраконазола может значительно меняться. Чувствительность в таблице, приведенной ниже, основывается на MIC 90 <1 мг итраконазола / л, нет никакой корреляции между чувствительностью in vitro и клинической эффективностью.

чувствительны виды

Aspergillus spp. 2

Blastomyces dermatitidis 1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis 1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis 1

Penicillium marneffei 1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемной

Candida glabrata 3

Candida krusei

Candida tropicalis

резистентные организмы

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Можно выявить у пациентов, вернувшихся из путешествия не из Европы.

2 Были сообщения о итраконазол-резистентные штаммы Aspergillus fumigatus.

3 Естественная промежуточная чувствительность.

дети

Переносимость и безопасность орального раствора итраконазола исследовались как профилактика грибковых инфекций у 103 пациентов в возрасте от 0 до 14 лет (в среднем 5 лет) в III фазе открытого неконтролируемого исследования. Большинство пациентов (78%) проходили аллогенной трансплантации костного мозга вследствие злокачественных заболеваний крови. Все пациенты получали дозу итраконазола 5 мг / кг в сутки за один или несколько приемов. Согласно дизайном исследований, никаких официальных выводов о полученной эффективности не было сделано. Наиболее частыми побочными эффектами были рвота, нарушение функций печени и боль в животе.

Фармакокинетика.

Общая фармакокинетическая характеристика.

Пик концентрации в плазме крови достигается в течение 2,5 часов после приема орального раствора. Вследствие нелинейной фармакокинетики, итраконазол накапливается в плазме в течение повторных приемов. Состояние равновесной концентрации, как правило, достигается в течение примерно 15 дней со значениями C max и AUC, что в 4-7 раз выше, чем после однократного приема. Равновесная C maxпримерно 2 мкг / мл после перорального применения 200 мг один раз в день. Конечный период полувыведения итраконазола обычно находится в интервале от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34-42 часов при многократном применении. После прекращения лечения, концентрации итраконазола в плазме крови снижается до уровней, почти невозможно обнаружить, в пределах от 7 до 14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний общий клиренс плазмы после введения итраконазола составляет 278 мл / мин. Клиренс итраконазола уменьшается при применении высоких доз через насыщаемая печеночный метаболизм.

Абсорбция. Итраконазол быстро абсорбируется после приема орального раствора. Максимальные уровни в плазме крови наблюдаются через 2,5 часа после приема препарата натощак. Биодоступность итраконазола при применении после приема пищи составляет примерно 55% и увеличивается на 30% после приема орального раствора Орунгал ® натощак. Концентрации итраконазола в плазме при применении орального раствора выше, чем при применении капсул в той же дозе.

Распределение . Большая часть итраконазола в плазме крови связывается с белками (99,8%), альбумин является главным связующим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Он также родство с липидами. Лишь 0,2% итраконазола в плазме находится в несвязанном состоянии. Объем распределения итраконазола довольно значительный (> 700 л), что позволяет предположить его значительное распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, а накопления в кератиновых тканях, в частности коже, в 4 раза выше. Концентрации в спинномозговой жидкости намного ниже, чем в плазме, однако эффективность против инфекций спинномозговой жидкости была продемонстрирована.

Метаболизм. Итраконазол в основном метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Как показали исследования in vitro , фермент CYP3A4 является главным энзимом, включенным в метаболизм итраконазола. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием сравнимую с таковой у итраконазола. Уровни гидрокси-итраконазола в плазме крови были почти в 2 раза выше, чем соответствующие уровни итраконазола.

Вывод. Итраконазол выводится из организма главным образом в виде неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после перорального применения. Почечная экскреция итраконазола и активного метаболита гидрокси-итраконазола составляет менее 1% от внутривенно введенной дозы. После приема внутрь дозы с радиоактивной меткой вывода итраконазола в неизмененном виде с калом составило от 3% до 18% дозы.

Перераспределение итраконазола с кератиновых тканей несущественен, вывод итраконазола из этих тканей связано с эпидермального регенерацией. В отличие от плазмы, концентрация в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а в ногтевом кератине, где итраконазол может быть обнаружен через 1 неделю после начала лечения, в течение не менее шести месяцев по истечении 3-месячного периода лечения.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Итраконазол метаболизируется в печени. Фармакокинетические исследования применения разовой дозы итраконазола 100 мг (капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 больных добровольцев с циррозом печени. Статистически значимых различий в AUC ∞ (площадь под фармакокинетической кривой) между этими двумя группами не было. Статистически значимое снижение в среднем C max (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 по сравнению с 16 ± 5:00) итраконазола отмечалось у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет данных относительно длительного применения итраконазола больным с циррозом печени.

Пациенты с нарушением функции почек. Данные по применению перорального итраконазола пациентам с нарушением функции почек ограничены.

Фармакокинетические исследования применения разовой дозы итраконазола 200 мг (четыре капсулы по 50 мг) было проведено в трех групп больных с почечной недостаточностью (уремия - 7; гемодиализ - 7; непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ - 5). У пациентов с уремией и средним значением клиренса креатинина 13 мл / мин × 1,73 м 2 экспозиция итраконазола была несколько снижена. Это исследование не показало существенного влияния гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (T max , AUC 0-8год и C max ). Профили соотношение концентрации в плазме и времени продемонстрировали широкую вариабельность во всех трех группах.

После однократного применения средний конечный период полураспада итраконазола у больных с легкой (определено в данном исследовании как CrCl 50-79 мл / мин), умеренной (CrCl 20-49 мл / мин) и тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <20 мл / мин) был подобным тому, который наблюдается у здоровых людей (диапазон составляет 42-49 часов против 48 часов у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, основываясь на AUC, была снижена у больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Нет данных относительно длительного применения итраконазола больным с почечной недостаточностью.

Диализ не влияет на период полураспада или клиренс итраконазола или гидрокси-итраконазола.

Дети.

На основе двух фармакокинетических исследований с участием пациентов с нейтропенией, в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, принимавших оральный раствор итраконазола в дозе 5 мг / кг 1 или 2 раза в сутки, было засвидетельствовано, что экспозиция итраконазола была выше в старших детей (в возрасте от 6 до 14 лет) по сравнению с таковой у детей младшего возраста. У всех детей максимальная концентрация итраконазола в плазме крови достигалась в течение 3-5 дней от начала лечения и поддерживалась на протяжении всего лечения.

Гидроксипропил-β-циклодекстрин. При пероральном применении биодоступность гидроксипропил-β-циклодекстрина, который является растворителем, в комплексе с итраконазолом составляет менее 0,5% и аналогична биодоступности гидроксипропил-β-циклодекстрина отдельно. Такой низкий уровень биодоступности гидроксипропил-β-циклодекстрина не меняется после приема пищи и подобный после одно- и многократного применения.

Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода у ВИЧ-положительных больных и пациентов с иммунодефицитом.

Профилактика системных грибковых инфекций, чувствительных к итраконазолу, когда стандартная терапия неприемлема, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток / мкл).

Повышенная чувствительность к итраконазолу или любой из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение со следующими группами препаратов:

• препаратами, которые метаболизируются при участии ферментов CYP3A4 и могут продлить интервал QT, такими как: астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилида, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин. Одновременное применение может привести к повышенному уровню концентраций данных субстратов в плазме крови и вызвать удлинение интервала QT, включая редкими случаями трепетание-мерцание;
• ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, которые метаболизируются с участием CYP3A4, такими как аторвастатин, ловастатин и симвастатин;
• триазоламом и мидазоламом (для перорального применения)
• алкалоидами спорыньи, такими как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин)
• Элетриптан;
• нисолдипин.

Орунгал ® , раствор оральный, не следует применять пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или ЗСН в анамнезе, за исключением лечения жизненно опасных или других серьезных инфекций (см. «Особенности применения» ).

Орунгал ® , раствор оральный, не следует применять во время беременности при отсутствии жизненных показаний (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью»).

Итраконазол в основном метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Так же и итраконазол может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина.

Лекарственные средства, снижающие концентрацию итраконазола в плазме крови

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента СYРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидрокси-итраконазола, следствием чего является значительное уменьшение эффективности лечения. К примеру:

• антибактериальные: изониазид, рифабутин (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол »), рифампицин;
• противосудорожные: карбамазепин (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол »), фенобарбитал, фенитоин;
• противовирусные: эфавиренз, невирапин;
• растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ).

Одновременное применение мощных индукторов фермента СYРЗА4 с итраконазолом не рекомендуется. Не следует начинать применение вышеупомянутых лекарств во время лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и увеличить при необходимости дозу итраконазола.

Исследование взаимодействия проводились с рифампицином, рифабутином и фенитоином. Исследование взаимодействия итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, Hypericum perforatum (Зверобой продырявленный), фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта.

Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например: - антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин; - противовирусные: ритонавир-усиленный дарунавир, ритонавир-усиленный фосампренавир, индинавир (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол »), ритонавир (также в подразделении «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол ») .

Эти лекарственные средства следует принимать с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно признаков или симптомов увеличение или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол

Итраконазол и его основной метаболит гидрокси-итраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4 и транспортировки лекарств P-гликопротеин, что может привести к увеличению концентрации этих лекарств и / или их метаболитов в плазме. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинение терапевтического эффекта и возникновения побочных реакций. Противопоказано назначение итраконазола и лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4 и удлиняют интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая трепетание-мерцание с летальным исходом. После прекращения лечения итраконазол не обнаруживается в плазме крови в течение периода от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у больных, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, отмена препарата должна быть постепенной. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Лекарственные средства, взаимодействующие с итраконазолом, классифицированные как «противопоказаны», «не рекомендованы» и «применение с осторожностью».

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно с итраконазолом или принимать через две недели после лечения итраконазолом.

Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств вместе с итраконазолом следует избегать и принимать через две недели после лечения итраконазолом в случае преимущества лечения над возможным риском возникновения побочных эффектов. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов увеличение или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и, при необходимости, уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.

Применять с осторожностью тщательный мониторинг рекомендуется в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно признаков или симптомов увеличение или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном приеме с итраконазолом, приведены в таблице с соответствующими рекомендациями.

класс лекарственных средств	противопоказано	Не рекомендуется	применять с осторожностью
Альфа-блокаторы		тамсулозин
анальгетики	левацетилметадол (левометадол), метадон	фентанил	альфентанилом, бупренорфин (для внутривенного и сублингвального применения), оксикодон, суфентанил
антиаритмические	дизопирамид, дофетилида, дронедарон, хинидин		дигоксин
антибактериальные		рифабутин а
Антикоагулянты и антитромбоцитарные		апиксабан, ривароксабан	кумарины, цилостазол, дабигатран
противосудорожные		карбамазепин а
противодиабетические			репаглинид, саксаглиптин
Антигельминтные и противопротозойные	галофантрин		празиквантел
антигистаминные	астемизол, мизоластин, терфенадин		биластин, эбастин
против мигрени	алкалоиды спорыньи, а именно: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилергоновин)		Элетриптан
антинеопластичес	иринотекан	дасатиниб, Нилотиниб, сунитиниб, трабектедина	бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иксабепилон, лапатиниба, триметрексат, алкалоиды барвинка
Антипсихотические, анксиолитические и снотворное-седативные	луразидон, мидазолам (для перорального применения), пимозид, сертиндол, триазолам		алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (для внутривенного введения), пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон
противовирусные		симепревир	маравирок, индинавир b , ритонавир b , саквинавир
Бета-блокаторы			надолол
Блокаторы кальциевых каналов	бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин		другие дигидропиридина, верапамил
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему	ивабрадин, ранолазин	алискирен	риоцигуат
диуретики	эплеренон
Средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт	цизаприд		апрепитант, домперидон
иммуносупрессоры		эверолимус	будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказона, метилпреднизолон, рапамицин (известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус
Средства, регулирующие уровень липидов	ловастатин, симвастатин		аторвастатин
Средства, влияющие на дыхательную систему		сальметерол
Селективные ингибиторы захвата серотонина, трициклические и другие антидепрессанты			ребоксетин
Средства, влияющие на мочевыводящую систему		варденафил	фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалафил, тольтеродин
другие	Колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени	колхицин	Алитретиноин (для перорального применения), цинакальцета, мозаваптан, толваптан

a См. « Лекарственные средства, снижающие концентрацию итраконазола в плазме крови».

b См. « Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазола в плазме крови».

Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол

Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует принимать с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом и контролировать терапевтическую или побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикама.

дети

Исследования по лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых добровольцев.

На данный момент недостаточно клинических данных по эффективности Орунгала ® для предотвращения аспергиллез.

Перекрестная гиперчувствительность.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазола и других противогрибковых средств азольные группы. Следует соблюдать осторожность при назначении Орунгала ® пациентам с известной гиперчувствительностью к другим азольным средств.

Влияние на сердце.

В ходе исследований Орунгала ® для внутривенного применения с участием здоровых добровольцев наблюдалось временное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Обнаружено, что итраконазол имеет отрицательный инотропный эффект и сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с приемом Орунгала ® . Сердечная недостаточность чаще отмечалась в спонтанных сообщениях при применении суточной дозы 400 мг, чем при более низких суточных дозах. Следовательно, можно предположить, что риск сердечной недостаточности может повышаться в зависимости от суточной дозы итраконазола.

Орунгал ® не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза / риск следует принимать во внимание такие факторы, как клиническая обоснованность применения препарата, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение проводят с осторожностью. Во время лечения необходимо отслеживать симптомы и признаки застойной сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием Орунгала ® необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности.

Влияние на печень.

При применении раствора Орунгал ® очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой летальной печеночной недостаточности. В некоторых из этих пациентов не было заболеваний печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. Рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию раствором Орунгал ® . Пациентов следует предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. Таким пациентам необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Большинство случаев тяжелого токсического поражения печени наблюдалась у пациентов, которые уже имели заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был предназначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие гепатотоксические лекарственные средства. Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени в результате применения других препаратов, не следует назначать терапию препаратом Орунгал ® , за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает риск поражения печени. У пациентов с нарушением функции печени необходимо при лечении контролировать уровень печеночных ферментов.

муковисцидоз

У больных муковисцидозом наблюдалась изменчивость терапевтических уровней итраконазола при режиме дозирования орального раствора 2,5 мг / кг дважды в сутки. Равновесные концентрации> 250 нг / мл были достигнуты примерно в 50% субъектов старше 16 лет, но ни у одного из больных в возрасте до 16 лет. Если пациент не отвечает на лечение препаратом Орунгал ® , раствор оральный, следует оценить возможность альтернативного лечения.

Применение детям.

Поскольку недостаточно клинических данных по применению орального раствора итраконазола пациентам детского возраста, раствор итраконазола таким больным можно назначать только в том случае, когда польза значительно превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов пожилого возраста.

Поскольку недостаточно клинических данных по применению орального раствора итраконазола пациентам пожилого возраста, раствор итраконазола таким больным можно назначать только в том случае, когда польза значительно превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени.

Данные по применению перорального итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Нарушение функции почек.

Данные по применению перорального итраконазола пациентам с почечной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Профилактика у пациентов с нейтропенией.

В ходе исследований наиболее частой побочной реакцией была диарея. Результатом такого нарушения работы желудочно-кишечного тракта может быть ухудшено абсорбция, что приводит к замене микробиологической флоры грибковой. Следует прекратить применение Орунгала ® в таких случаях.

Лечение пациентов с тяжелой нейтропенией.

Применение Орунгала ® для лечения кандидоза полости рта и / или пищевода у пациентов с тяжелой нейтропенией не исследовался. Учитывая фармакокинетические параметры препарата, Орунгал ® , раствор оральный, не рекомендуется для начала лечения этой категории пациентов из-за риска развития системного кандидоза.

Потеря слуха.

Были сообщения о временную или стойкую утрату слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан для одновременного применения (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал ® , однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Нейропатия.

В случае возникновения нейропатии, вызванной приемом орального раствора итраконазола, лечение следует прекратить.

Перекрестная резистентность.

При системном кандидозе, при подозрении на наличие флуконазол-резистентных видов Candida , нельзя исключить существование резистентности и к итраконазолу. Поэтому следует сделать тест на чувствительность к итраконазолу перед началом терапии.

Взаимозаменяемость капсул и раствора.

Не рекомендуется использовать Орунгал ® , раствор оральный, вместо Орунгал ® , капсулы, и наоборот. Концентрации итраконазола в плазме крови выше при применении раствора по сравнению с капсулами при одинаковых дозах.

Возможность взаимодействия.

Орунгал ® , раствор оральный, имеет возможность клинически взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Итраконазол нельзя применять в течение 2 недель после прекращения лечения индукторами CYP3A4, такими как рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного ( Hypericum perforatum). Одновременное применение итраконазола с этими лекарственными средствами может привести к снижению итраконазола в плазме крови, и, как следствие, неэффективность лечения.

Орунгал ® , раствор оральный, содержит сорбитол, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

беременность

Раствор итраконазола для перорального применения беременным можно назначать только по жизненным показаниям, когда ожидаемый положительный эффект превышает возможный вредное воздействие на плод.

В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность.

В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях аномалий развития плода (см. Раздел «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимают оральный раствор итраконазола, необходимо пользоваться адекватными средствами контрацепции в течение всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

кормление грудью

Очень незначительное количество итраконазола может проникать в грудное молоко. Орунгал ® , раствор оральный, не следует применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Во время управления автотранспортом или работы с механизмами вероятность побочных эффектов, таких как головокружение, зрительные расстройства и потеря слуха, которые могут развиваться в некоторых случаях, следует принять во внимание.

Для оптимальной абсорбции раствор итраконазола следует принимать натощак, при этом пациентам следует воздерживаться от приема пищи не менее 1:00 после приема препарата.

При лечении кандидоза полости рта и / или пищевода следует прополоскать рот раствором (в течение примерно 20 секунд) и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода

200 мг (2 мерные чашки) в сутки за один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечения следует продлить еще на одну неделю.

Лечение кандидоза полости рта и / или пищевода, при резистентности к флуконазолу: 100-200 мг (1-2 мерные чашки) дважды в сутки в течение 2 недель. При отсутствии положительного эффекта через 2 недели лечения следует продолжать еще 2 недели. Если признаков улучшения нет, применение препарата в дозе 400 мг в сутки следует прекратить за 14 дней.

Профилактика системных грибковых инфекций :

5 мг / кг массы тела в сутки в два приема. Прием препарата начинают сразу перед лечением цитостатиками или за неделю до пересадки костного мозга. Почти все системные грибковые инфекции возникали у пациентов с уровнем нейтрофилов лейкоцитов ниже 100 клеток / мкл. Прием препарата Орунгал ® продолжают до числа нейтрофилов лейкоцитов (не менее 1000 клеток / мкл).

Во время клинических исследований пациентов с нейтропенией фармакокинетические параметры препарата продемонстрировали существенную межсубъектных вариабельность. Следует контролировать уровень нейтрофильных лейкоцитов в крови, особенно при наличии желудочно-кишечных поражений, диареи и во время длительного лечения Орунгал ® .

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку клинические данные по применению Орунгала ® , раствора орального, пациентам пожилого возраста ограничены, рекомендуется назначать Орунгал ® этим пациентам только тогда, когда ожидаемый положительный эффект превышает возможный риск.

Пациенты с нарушением функции печени.

Данные по применению перорального итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек.

Данные по применению перорального итраконазола пациентам с почечной недостаточностью ограничены. Экспозиция итраконазола может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам. Может быть необходима коррекция дозы.

Дети.

Поскольку клинические данные по применению орального раствора Орунгал ® детям ограничены, рекомендуется применять Орунгал ® только тогда, когда ожидаемый положительный эффект превышает возможный риск (см. «Фармакологические свойства» ).

Профилактика грибковых инфекций: клинические данные по применению Орунгала ® , раствора орального, детям с нейтропенией, отсутствуют. Существуют ограниченные данные по безопасности применения дозы 5 мг / кг в сутки в два приема.

Симптомы. Проявления передозировки были подобные побочных реакций, которые наблюдались при применении препарата в рекомендованных дозах.

Лечение. В случае случайной передозировки следует проводить поддерживающую терапию. При необходимости пациенту назначают активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести из организма путем гемодиализа. Специфического антидота нет.

Примерно в 9% пациентов могут наблюдаться побочные реакции при применении итраконазола. У пациентов с длительной (более 1 месяца) терапией частота побочных эффектов выше (примерно 15%). Чаще всего наблюдались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, печени и кожи.

Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000 ), очень редко (˂ 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена из доступных данных).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

Неизвестно - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма:

Нечасто - гипокалиемия

Неизвестно - гипертриглицеридемия

Со стороны нервной системы:

Часто - головная боль;

Нечасто - периферическая нейропатия, головокружение

Неизвестно - парестезии, гипестезия, тремор.

Со стороны органов зрения:

Нечасто - нарушение зрения, включая нечеткостью зрения и диплопией.

Со стороны органов слуха:

Неизвестно - тинит, временная или постоянная потеря слуха.

Со стороны сердца:

Неизвестно - застойная сердечная недостаточность, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы:

Часто - одышка;

Неизвестно - отек легких, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, дизгевзия;

Нечасто - диспепсия, запор

Неизвестно - панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто - повышение уровня печеночных ферментов

Нечасто - гепатит, гипербилирубинемия;

Неизвестно - серьезная гепатотоксичность, включая единичные случаи летального острой печеночной недостаточности, острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто - сыпь;

Нечасто - зуд

Неизвестно - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитопластический васкулит, крапивница, алопеция, фотосенсибилизация.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Неизвестно - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы:

Неизвестно - поллакиурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы:

Неизвестно - нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция.

Лабораторные исследования:

Очень редко - повышение уровня КФК крови.

Общие расстройства и расстройства в месте применения:

Часто - пирексия;

Нечасто - отек.

Следующие побочные реакции, ассоциированные с итраконазолом, дополнительно наблюдались во время клинических исследований Орунгала ® в форме капсул и / или раствора для внутривенного применения.

Инфекции и инвазии: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: сонливость.

Со стороны сердца: левожелудочковая недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, вздутие живота.

Со стороны пищеварительной системы: желтуха, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Общие расстройства и расстройства в месте применения: генерализованный отек, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.

Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня лактат-дегидрогеназы крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в анализе мочи.

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших итраконазол внутривенно с последующей заменой его на итраконазол в форме раствора орального или амфотерицин В, наблюдались следующие побочные реакции: повышение уровня креатинина крови, гипокальциемия, гипофосфатемия, легочная инфильтрация.

Существуют ограниченные данные по применению препарата Орунгал ® во время беременности. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях аномалий развития плода, включали пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития.

Дети.

Исследование безопасности Орунгала ® проводились среди 250 больных в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, в ходе 5 клинических испытаний открытого типа. Эти пациенты получили менее 1 дозу Орунгала ®для профилактики грибковых инфекций или лечения кандидоза полости рта или системных грибковых инфекций.

На основе сводных данных, полученных из этих клинических исследований, очень часто сообщалось о таких побочных реакциях, как рвота (36%), лихорадка (30,8%), диарея (28,4%), воспаление слизистой оболочки (23,2% ), сыпь (22,8%), боль в животе (17,2%), тошнота (15,6%), артериальная гипертензия (14%), кашель (11,2%). Течение этих побочных реакций у детей был подобным таковому у взрослых пациентов, однако частота возникновения была выше.

2 года.

После вскрытия флакона препарат пригоден для применения в течение 1 месяца.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Поскольку данные исследований несовместимости отсутствуют, не следует смешивать Орунгал ® с другими лекарственными средствами.

Раствор оральный по 150 мл во флаконе с янтарного стекла; по 1 флакону вместе с дозатором с делениями на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (в виде дополнительного колпачка) в картонной пачке.

По рецепту.