Основные физико-химические свойства
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета
Состав
1 таблетка содержит силденафила цитрата в дозах, эквивалентных 50 мг или 100 мг силденафила;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, лактоза, натрия кроскармеллоза, повидон, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 400, краситель Понсо 4R, титана диоксид.
Фармакологические свойства
Фармакологические. НОВАГРО - пероральный препарат для лечения нарушений эрекции. Восстанавливает нарушенную способность к эрекции и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Физиологический механизм эрекции полового члена заключается в высвобождении оксида азота в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклаза, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозного тела и усилению кровотока в половом члене.
Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ), которая обеспечивает распад цГМФ в кавернозном теле. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело, однако усиливает релаксирующее действие NО в ткани кавернозного тела. При активации пути NО / цГМФ, наблюдающейся при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ-5 под влиянием силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. Поэтому для достижения благоприятного фармакологического эффекта необходима адекватная сексуальная стимуляция.
При однократном приеме внутрь в дозе до 100 мг у здоровых добровольцев препарат не вызывал клинически значимых изменений ЭКГ. Максимальное понижение систолического артериального давления в положении лежа при применении препарата внутрь в дозе 100 мг составляло в среднем 8,4 мм рт.ст. Снижение диастолического артериального давления в положении лежа составляло 5,5 мм рт.ст. Снижение АД объясняется вазодилатирующим эффектом силденафила, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов.
Активность силденафила in vitro относительно ФДЭ 5 в 10 - 10000 раз превышает его активность по сравнению с другими изоформами фосфодиэстеразы (ФДЭ по типам 1, 2, 3, 4 и 6). В частности, активность силденафила в отношении ФДЭ5 в 4000 раз превышает его активность в отношении ФДЭ 3 -цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, регулирующей сократительную активность миокарда. У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг выявлено легкое, проходящее нарушение цветоощущения (синего / зеленого) с помощью теста Fransworth-Munsell 100; через 2 ч после приема препарата оно проходило. Предполагают, что механизм такого нарушения зрения является угнетение ФДЭ 6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что эффект силденафила на ФДЭ 6 в 100 раз уступает его активности в отношении ФДЭ 5. Препарат не влияет на остроту зрения и контрастность восприятия.
Однократный прием препарата внутрь в дозе 100 мг не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.
Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема внутрь. Концентрация препарата в плазме крови после приема натощак достигает максимального значения в течение 30 - 120 мин. (в среднем 60 мин.). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем 41% (25 - 63%). Фармакокинетика при приеме внутрь в рекомендуемых дозах (25 - 100 мг) является линейной. При приеме препарата вместе с жирной пищей, происходят следующие процессы: скорость всасывания снижается, период достижения максимальной концентрации увеличивается на 60 мин, а максимальная концентрация в плазме крови снижается в среднем на 29%. Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л / кг. Силденафил и его основной циркулирующий М-десметиловый метаболит примерно на 96% связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от концентрации препарата. Силденафил метаболизируется преимущественно под влиянием СУРЗА4 (основной путь) и СУР2С9 (неосновной путь) микросомальных изоферментов печени. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате М-десметилирования силденафила. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% активности самого препарата. Концентрация метаболита в плазме крови составляет почти 40% от таковой у силденафила. М-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; терминальный период его полувыведения - около 4 ч. Общий клиренс; силденафила из организма равен 41 л / ч, а терминальный период полувыведения - 3 - 5 ч. После приема внутрь или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (около 80% введенной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% введенной дозы).
У здоровых добровольцев в возрасте 65 лет и старше клиренс силденафила является пониженным, а концентрация свободного лекарственного вещества в плазме крови на 40% превышает уровень его у здоровых молодых добровольцев (18 - 45 лет). Однако, анализ данных о безопасности показал, что возраст не влияет на частоту негативных побочных эффектов.
У добровольцев с легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл / мин) и умеренной (клиренс креатинина З0 - 49 мл / мин) почечной недостаточностью фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению АUС (100%) и максимальной концентрации (88%) в плазме крови по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.
Показания
Лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.
Способ применения и дозы
Таблетки предназначены для перорального приема. Для реализации эффекта силденафила необходимо половое возбуждение.
Применение взрослыми . Рекомендуемая доза для взрослых составляет 50 мг, дозу принимают при необходимости примерно за час до сексуальной активности. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно увеличить до 100 мг или уменьшить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендованная частота использования - 1 раз в сутки. Активность НОВАГРО может проявляться через больший срок при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак.
Пациенты с нарушениями функции почек . Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 - 80 мл / мин) режим дозирования не меняется. Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) клиренс силденафила снижен, применение препарата нужно начинать с дозы 25 мг.
Пациенты с нарушениями функции печени . Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс силденафила снижен, например, при циррозе, применение препарата нужно начинать с дозы 25 мг.
Пациенты, использующие другие виды лечения. Учитывая степень взаимодействия у пациентов, получающих терапию ритонавиром, рекомендуется не превышать максимальную разовую дозу 25 мг силденафила в течение 48 часов. Начальная доза 25 мг должна рекомендоваться пациентам, получающим сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол).
С целью снижения риска развития постуральной гипотензии, следует достичь стабилизации состояния пациентов на фоне терапии альфа-блокаторами к применению НОВАГРО. Кроме того, следует начать применение препарата с малых доз.
Пациенты пожилого возраста . Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Побочное действие
После широкого внедрения препарата в практику поступили сообщения о серьезных нарушениях со стороны сердечно-сосудистой системы, которые включали стенокардию, инфаркт миокарда, внезапной коронарной смерти, желудочковые аритмии, геморрагический инсульт, минуя ишемию, артериальную гипер- или гипотензия, которые развивались при применении препарата пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Указанные случаи преимущественно развивались во время или сразу после сексуальной активности. У большинства пациентов, но не у всех имелись факторы риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Со стороны органов чувств: нарушения зрения (затуманивание зрения, повышенная чувствительность к свету, изменение цветовосприятия), катаракта, сухость в глазах, боль в глазах, шум в ушах, боль в ушах, глухота.
Со стороны мочевыделительной системы: приапизм, цистит, ночные мочеиспускания, частые мочеиспускания, увеличение груди, недержание мочи, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематурия.
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, рвота, глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, сухость во рту, нарушение функции печени, ректальные кровотечения, гингивит.
Со стороны крови: анемия, лейкопения.
Со стороны обмена веществ: жажда, отеки, подагра, лабильный диабет, гипергликемия, гиперурикемия, гипернатриемия.
Со стороны нервной системы: атаксия, невралгия, невропатия, парестезии, тремор, депрессия, бессонница, сонливость, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, снижение рефлексов, гипестезия.
Со стороны костно-мышечной системы: артрит, артроз, миалгия, разрывы сухожилий, тендовагинит, боль в костях, миастения, синовит.
Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, астма, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, повышенное выделение мокроты, кашель.
Аллергические реакции: крапивница, герпес простой, потоотделение, кожные язвы, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.
Другие: отек лица, фотосенсибилизация, шок, астения, гриппоподобный синдром, боль в животе, боль в грудной клетке.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата одновременное применение донаторов NО или нитратов в любых формах; возраст до 18 лет.
Передозировка
В исследованиях на здоровых добровольцах при однократном приеме препарата в дозе до 800 мг явления были сходными с таковыми при приеме препарата в низких дозах, но встречались чаще (ощущение жара, головокружение, головная боль, нарушение зрения, артериальная гипотензия, диспепсия). В случае передозировки проводят стандартное симптоматическое лечение. Применение диализа, вероятно, не увеличивает клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.
Особенности применения
Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физическое обследование пациента. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Поэтому перед началом лечения по поводу нарушений эрекции необходимо кардиологическое обследование больного. С осторожностью применять при обострении язвы желудка и 12-перстной кишки.
Препараты, предназначенные для лечения нарушения эрекции, с осторожностью применяют у больных с анатомической деформацией полового члена, например, при ангуляции, кавернозном фиброзе (болезнь Пейрони) и у лиц с заболеваниями, которые способствуют развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз ).
Сведений о безопасности применения препарата при пептической язве и геморрагическом диатезе нет, из-за чего препарат больным с такой патологией назначают с осторожностью. У небольшого числа больных с наследственным пигментным ретинитом отмечены наследственные нарушения ФДЭ сетчатки. Сведений о безопасности применения препарата у больных с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому препарат у них следует применять с осторожностью. Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.
Поскольку во время клинических испытаний силденафила наблюдались головокружение и нарушение зрения, не следует управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами до выяснения индивидуальной реакции на препарат.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Безопасность и эффективность применения препарата в комбинации с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучали, поэтому подобные комбинации применять не рекомендуется.
Одновременное назначение силденафила и ритонавира, высокоспецифичны ингибитора 450 , не рекомендуется. Одновременный прием ингибитора протеаз ВИЧ ритонавира на стадии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мл однократно) приводит к 300% повышению (в 4 раза) концентрации силденафила в плазме крови и 1000% увеличение АUС силденафила.
Циметидин в дозе 800 мг, что является неспецифическим ингибитором СУРЗА4, при одновременном приеме с НОВАГРО, вызывал повышение концентрации силденафила в плазме крови на 56% у здоровых добровольцев. Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинического исследования продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов СУРЗА4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин), однако частота побочных эффектов у этих пациентов не выросла.
Однократный прием антацида (магния / алюминия гидроксида) не влиял на биодоступность НОВАГРО.
По данным популяционного анализа ингибиторы СУР2С9 (толбутимид, варфарин), СУР2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы р-адренорецепторов и индукторы метаболизма СУР450 ( рифампицин, барбитураты) не оказывали влияния на фармакокинетику силденафила. При применении силденафила в рекомендуемых дозах максимальная концентрация в плазме крови составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что НОВАГРО способна влиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Признаков существенного взаимодействия с тольбутамидом в дозе 250 мг или варфарином в дозе 40 мг, которые метаболизируются с участием СУР2С9, не обнаружено.
НОВАГРО НЕ усиливала гипотензивного действия алкоголя у здоровых добровольцев при максимальном уровне алкоголя в среднем 80 мг / дл. У больных артериальной гипертензией признаков взаимодействия НОВАГРО с амлодипином не выявлено. Данные о безопасности применения свидетельствуют об отсутствии различий в характере побочных эффектов у больных, получавших НОВАГРО вместе с антигипертензивными препаратами и без них.
