facebook vkontakte e signs star-full

Аденурик 80 Мг : инструкция по применению

Аденурик 80 Мг
Формы выпуска: таблетки в пл оболочкой

Состав

Действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостату 80 мг или 120 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты.

Показания

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

АДЕНУРИК ® 120 МГ

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

АДЕНУРИК ® показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любой другой вспомогательного вещества препарата.

Способ применения и дозы

Подагра . Рекомендуемая доза АДЕНУРИКУ ® составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает

6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения дозу АДЕНУРИКУ ® можно повысить до

120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛП). Рекомендуемая доза АДЕНУРИКУ ® составляет 120 мг один раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение АДЕНУРИКУ ® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.

Нарушение функции печени. Исследование эффективности и безопасности фебуксостату у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.

Подагра При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛП) . С опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется. 

Пациенты летного возраста. Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

способ применения

Для перорального применения.

АДЕНУРИК ® применяется перорально независимо от приема пищи.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, применявших дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания) классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от

≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте по пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочных реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 1.

Побочные реакции, которые наблюдались в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой.

Классы систем органов
Побочные реакции по частоте
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко панцитопения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы
Редко анафилактические реакции *, гиперчувствительность к препарату *
Со стороны эндокринной системы
Нечасто: повышение уровня тиреостимулирующие гормона крови
Со стороны органов зрения
Редко затуманенное зрение
Со стороны питания и обмена веществ
Часто ***: обострение (приступы) подагры
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела
Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики
Нечасто: снижение либидо, бессонница
Редко нервозность
Со стороны нервной системы и органов чувств
Часто головная боль
Нечасто: головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкуса, повышение болевого порога, ослабление обоняния
Со стороны органа слуха и равновесия
Редко: шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы 
Нечасто фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонения от нормы на ЭКГ.
Для дозирования 120 мг блокада левой ножки пучка Гиса (см. «Синдром лизиса опухоли»), желудочковая тахикардия (см. «Синдром лизиса опухоли»)
Со стороны сосудистой системы 
Нечасто: артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара.
Для дозирования 120 мг кровотечения (см. «Синдром лизиса опухоли»)
Со стороны дыхательной системы
Нечасто одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Со стороны пищеварительной системы
Часто диарея **, тошнота
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике
Редко панкреатит, язвы в области рта
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: нарушение функции печени **
Нечасто желчекаменная болезнь
Редко гепатит, желтуха * печеночная недостаточность *
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани
Часто высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения)
Нечасто дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистый сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезные высыпания
Редко токсический эпидермальный некролиз *, синдром Стивенса-Джонсона *, ангионевротический отек *, реакции на препарат, шо сопровождаются эозинофилией и системными симптомами * генерализованные высыпания (серьезные) * эритема, эксфолиативный высыпания, фолликулярные высыпания, везикульозни высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания * эритематозные высыпания, кореподобная высыпания, алопеция, повышенная потливость
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит
Редко рабдомиолиз * скованность суставов, костно-мышечная скованность
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия
Редко тубулоинтерстициальный нефрит * настойчивые позывы к мочеиспусканию
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Редко эректильная дисфункция
Со стороны организма в целом
Часто отеки
Нечасто повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди
Редко жажда
Дополнительные методы исследований
Нечасто: повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови
Редко: повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовали терапии наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакологические свойства» по частоте обострений (приступов) подагры, наблюдавшиеся в фазе ИИИ индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Описание отдельных побочные реакции

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции / шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированными макулопапулезная сыпь, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопения и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтестициальний нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостату рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме профиля безопасности

В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы ИИИ FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 22 (6, 4%) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно в 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени. В целом в ходе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения АДЕНУРИКУ ® пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. Табл.1).

Со стороны сердца

Нечасто блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы:

Иногда: кровотечения.

Сообщение о возможных побочных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет наблюдение за соотношением польза / риск в отношении данного лекарственного средства.

Передозировка

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Ограниченный опыт применения фебуксостату во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода / новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона / плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает фебуксостат в грудное молоко. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеизложенным применения фебуксостату в период кормления грудью противопоказано.

фертильность

Исследование фертильности на животных в дозе 48 мг / кг / сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие АДЕНУРИКУ ® на организм человека неизвестна.

Дети

Применение фебуксостату детям (в возрасте до 18 лет) не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение хронической гиперурикемии

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостату сравнению с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists 'Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в т. ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS . Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в исследованиях, в комбинированных исследованиях фазы ИИИ (исследование APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостату и аллопуринола в соответствии. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостату и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостату отсутствовал. Факторы риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и / или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП, и применяют АДЕНУРИК ® , при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия на лекарственные средства / гиперчувствительность. В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергические реакции / реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острых анафилактических реакций / шока. В большинстве случаев они наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. В нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и / или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах гиперчувствительности / аллергии, а также за ними следует наблюдать по развитию таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, синдром Стивенса-Джонсона в том числе, применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента имели место аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции / шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение (нападение) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа на фоне применения фебуксостату лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостату частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложения ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании АДЕНУРИКУ ® при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостату при таком состоянии препарат не показан пациентам.

Меркаптопурин / азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые получают меркаптопурин / азатиоприн.

Если одновременного применения нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурину или азатиоприна для уникненння возможных гематологических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме крови. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Заболевания печени. В ходе комбинированной фазы ИИИ клинических исследований, 5,0% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы. В 5,5% пациентов, получавших фебуксостат течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл), поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы / галактозы препарат противопоказан.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушение четкости зрения на фоне применения фебуксостату, поэтому пациентам, которые применяют АДЕНУРИК ® , рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых явлений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин / азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазы, и его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприн не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследование взаимодействия фебуксостату с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазы не проводилось. 

Данных по безопасности их одновременного применения при цитотоксической терапии нет.

В ходе исследования у пациентов с СЛП с несколькими режимами химиотерапии предназначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевание не исследовались. Поэтому возможны взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, совместно назначаются исключать нельзя.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro . В ходе исследования у здоровых добровольцев, параллельное введение 120 мг фебуксостату 1 раз в сутки и однократной дозы росиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дезметил росиглитазона, демонстрирующий, что фебуксостат не угнетает CYP2C8 фермент in vivo . Таким образом, одновременное введение фебуксостату и розиглитазон или других CYP2C8 субстратов не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин.

Проведено исследование взаимодействия фебуксостату с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетение ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Фебуксостат в дозе 80 мг может применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных о дозы фебуксостату 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостату зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробенецид, теоретически могут изменять вывода фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату (C max (максимальная концентрация) составляет 28%, AUC (площадь под кривой) - 41%, t 1/2 (период полувыведения) - 26%). В ходе клинических исследований применения напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.

Ингибиторы глюкуронизации.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостату. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксотату в плазме крови.

Колхицин / индометацин / гидрохлоротиазид / варфарин.

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно менять дозу фебуксостату при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостату с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостату (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VИИ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг АДЕНУРИКУ ® , наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабой угнетающее действие фебуксостату in vivo .

Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости менять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостату (примерно на 1:00) и уменьшение С max на 32%, однако AUC фебуксостату существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазолу. Его терапевтическое действие связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновий ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетение) in vitroсоставляет менее 1 нМ. Было показано, что фебуксостат значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибосилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза. 

Клиническая эффективность и безопасность

подагра

Эффективность препарата АДЕНУРИК ® была подтверждена в фазе ИИИ трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы ИИИ АДЕНУРИК ® более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы III, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата АДЕНУРИК ® , первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг / дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостату с контролем плацебо и аллопуринола фазы ИИИ (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего были рандомизированы 1072 пациентов: плацебо (n = 134), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), АДЕНУРИК ® 240 мг 1 раз в сутки ( n = 134) и аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л) (см. табл. 2 и рис. 1).

Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостату с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы ИИИ было рандомизированное, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего были рандомизированы 760 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - АДЕНУРИК ®80 мг 1 раз в сутки и АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки - по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержке сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг / дл (357 мкмоль / л).

В табл. 2 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 2

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) при трех последних ежемесячных визитов

 исследование
АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки
АДЕНУРИК ®120 мг 1 раз в сутки 
аллопуринол
300/100 мг 1 раз в сутки 1
APEX
(28 недель)
48% *
(N = 262)
65% * # (n = 269)
22%
(N = 268)
FACT
(52 недели)
53% *
(N = 255)
62% *
(N = 250)
21%
(N = 251)
Объединенные результаты
51% *
(N = 517)
63% * #
(N = 519)
22%
(N = 519)

1 Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n = 509), в ходе анализа были объединены.

* P <0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p <0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

АДЕНУРИК ® быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обеих основных исследованиях фазы ИИИ.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных основных исследований (фаза iii)

Примечание : 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и <2,0 мг / дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза выше от максимально рекомендованной.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированное контролируемое исследование фазы III, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостату в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего были рандомизированы 2269 пациентов: АДЕНУРИК ® 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл / мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) в последний визит составила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% для фебуксостату 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина> 1,5 мг / дл и £ 2,0 мг / дл). Таким пациентам, рандомизированное в группу аллопуринола дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг один раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6,0 мг / дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты

≥ 10 мг / дл

Выходная концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты ≥10 мг / дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация в сыворотке крови мочевой кислоты менее 6 мг / дл в последние 3 визиты) была достигнута в группах АДЕНУРИКУ ® в 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг / дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг / дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки ̶ 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки ̶ 31% (72/230 ).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20% ). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты с терапевтической группы фебуксостату 120 мг (36%), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивалась с обеими терапевтическими группами, применяли фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследование APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг / дл, <5,0 мг / дл или <4, 0 мг / дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг / дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся лечения приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры, между группами, применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является трехлетним, открытым, Мультицентровое, рандомизированное, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы III, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы ИИИ (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: АДЕНУРИК ® 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), АДЕНУРИК ® 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145) . Примерно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалось. Пациенты, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты в которых при трехкратном последовательном измерении составляли> 6,0 мг / дл, были исключены из исследования.

Уровни концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, в 91% и 93% пациентов, сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровне сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6,0 мг / дл 36- м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения в менее чем 4% пациентов, нуждающихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем в 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

В 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечения фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофусы.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, Мультицентровое, расширенным исследованием безопасности фазы II, который проводился с участием пациентов, закончивших 4 недельный прием фебуксостату с двойным слепым дозировкой в ​​испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. В 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл коррекция дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг / дл (357 мкмоль / л) во время последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой из групп по дозе фебуксостату.

В фазе ИИИ клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ / мл).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКУ ® для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1: 1), двойное слепое, опорное исследования фазы III, проведенное для сравнения АДЕНУРИКУ ® в дозе 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-300 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Избранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказы. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC), с первого по восьмой день каждая.

К исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию и имели средний / высокий степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA1 8 (мгхч / дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКУ ® (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95% доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p = .0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении АДЕНУРИКУ ® , начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по средним содержанием сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ ® и аллопуринолом не было

(-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p = 0, 0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1% и 9,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4408, 1 , 7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1, +0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для АДЕНУРИКУ ® и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК ® продемонстрировал лучшую и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения АДЕНУРИКУ ® и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостату не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Доклинические данные по безопасности

Описанные эффекты препарата наблюдались в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не обнаружено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.

В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостату.

Фебуксостат в дозах 48 мг / кг / сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Данных о нарушении фертильности, тератогенные эффекты или вредное воздействие на плод не было получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для самки с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.

Фармакокинетика . У здоровых добровольцев С max  и AUC увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостату не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2 ) фебуксостату составлял примерно 5-8 часов. 

Был проведен популяционный анализ фармакокинетики / фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли АДЕНУРИК ® в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, является хорошей моделью для оценки фармакокинетики / фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывания. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часа) и хорошо (84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг / мл и 5,0-5,3 мкг / мл. Абсолютное биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC - на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) для фебуксостату меняется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления при участии ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболитов фебуксостату; 3 из них были обнаружены у человека в плазмы крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYРА1, CYРА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь 14 С-фебуксостату в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостату (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в неизмененном виде фебуксостату (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%). 

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

При многократном применении АДЕНУРИКУ ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений С maxфебуксостату у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг / час / мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг / час / мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Нарушение функции печени. При многократном применении АДЕНУРИКУ ®  в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов с легкой и средней (класс А и класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось. 

Возраст. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении АДЕНУРИКУ ® С max и AUC фебуксостату у женщин были на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужна.

Основные физико-химические свойства

Капсулоподобные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» или «120» с одной стороны и гладкие - с другой.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Оцените инструкцию:
appPhone
Открыть в приложении 103.ua
На данном Веб-сайте используются файлы cookie. Продолжая пользоваться ресурсом, вы соглашаетесь с условиями Политики обработки персональных данных.