Аденурик таблетки : инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Одна таблетка содержит

активное вещество – фебуксостат 80 мг или 120 мг

вспомогательные вещества

Ядро: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидратированный.

Оболочка: опадрай II желтый 85F42129 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол (3350), тальк, железа оксид желтый (Е 172))

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от бледно - желтого до желтого цвета, с маркировкой «80» (для дозировки 80 мг) и «120» (для дозировки 120 мг) на одной стороне.

Противоподагрические препараты. Мочевой кислоты образования ингибиторы. Фебуксостат.

Код АТХ M04AA03

Фармакокинетика

80мг и 120мг

У здоровых добровольцев максимальная плазменная концентрация (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.

Всасывание

После попадания в организм фебуксостат достаточно быстро (tmax 1,0-

1,5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 р/сут. внутрь Cmax составляет порядка 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не анализировали.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема 14C-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), и других неизвестных метаболитов (7%).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Возраст

При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Фармакодинамика

80 мг и 120мг

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин ® ксантин ® мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. 

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность препарата АДЕНУРИК была подтверждена в 3 фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы АДЕНУРИК более эффективно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на АДЕНУРИК, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в три последних ежемесячных визита

АДЕНУРИК быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.

Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: АДЕНУРИК 40 мг 1 р./сут. (n=757), АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 р./сут. (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательным на срок более 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и £2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 р./сут. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКА у 44% пациентов (80 мг 1 р./сут.), 45% (120 мг 1 р./сут.) и 60% (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 р./сут. и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых участников отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный у пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным - уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах АДЕНУРИКА у 41% пациентов (80 мг 1 р./сут.), у 48% пациентов (120 мг 1 р./сут.) и у 66% пациентов (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 р./сут. и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 р./сут., составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 р./сут., - 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 р./сут. -31% (72/230).

Клинические исходы: процентная доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование Apex: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. От 46% до 55% испытуемым проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели) наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование Fact: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с обоими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22%), аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% испытуемых, получавшим лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл, или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день через 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, принимавших, соответственно, фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): Исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1 086 пациентов: АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=649), АДЕНУРИК 120 мг 1 р./сут. (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 р./сут. (n=145). У около 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациентам, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6.0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, имело место уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е., более, чем у 96% пациентов, необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно, в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, имело место полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начального уровня до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) являлось пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившемся у пациентов, закончивших 4-х недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-01-004. Были включены 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной дозы.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой дозы фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл).

Для дозировки 120 мг дополнительно

Cиндром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКА при профилактике и лечении синдрома распада опухоли оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов в сравнении с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное испытание фазы III, для сравнения АДЕНУРИКА в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были являться кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение креатинина в сыворотке (sC), каждый от исходным уровнем до 8 дня.

В целом были включены 346 пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями, получавшие химиотерапию и имеющие среднюю / высокую степень риска развития синдрома распада опухоли. Среднее значения AUC sUA1‑8 (мгxч/дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКА (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разности: -196,794 [95% доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p = 0001). Далее, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при приеме АДЕНУРИКА, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимого различия по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 в сравнении с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разности: 4,0970 [95% доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимого различия в отношении частоты развития лабораторно подтвержденного синдрома распада опухоли не было (8,1% и 9,2% для АДЕНУРИКА и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ни синдрома распада опухоли с клинической манифестацией (1,7% и 1,2% для АДЕНУРИКА и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также нежелательных лекарственных реакций, составила 67,6% в сравнении с 64,7% и 6,4% в сравнении с 6,4% для АДЕНУРИКА и аллопуринола, соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке в сравнении с аллопуринолом у пациентов, которые должны были принимать последний препарат. Никаких данных в отношении сравнения АДЕНУРИКА и расбуриказы в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата не была установлена у пациентов с острым тяжелым синдромом распада опухоли, напр., у пациентов, не отвечающих на другие виды терапии для снижения уратов.

Показания к применению

80мг:

Лечение при хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

120 мг:

АДЕНУРИК предназначен для лечения при хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

АДЕНУРИК предназначен для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов с высоким и средним риском развития синдрома распада опухоли (СРО), принимающих химиотерапевтические препараты по поводу злокачественных гематологических заболеваний.

АДЕНУРИК предназначен для взрослых.

Способ применения и дозы

80 мг и 120 мг

Дозировка

Подагра: Рекомендованная доза АДЕНУРИКА составляет 80 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, доза АДЕНУРИКА может быть повышена до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект препарата АДЕНУРИК наступает достаточно быстро, что позволяет повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Для дозировки 120 мг только:

профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов , принимающих противопухолевые химиотерапевтические препараты.

Cиндром распада опухоли: Рекомендованная доза АДЕНУРИКА составляет 120 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи.

Прием АДЕНУРИКА следует начинать за двое суток до начала цитотоксической терапии и продолжать по меньшей мере в течение 7 суток; однако длительность лечения может быть увеличена до 9 суток в зависимости от продолжительности химиотерапии, а также в зависимости от клинической оценки.

Специальные популяции

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.

Почечная недостаточность:

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Подагра: При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Синдром распада опухоли: в опорном исследовании фазы III (FLORENCE) из участия в испытании были исключены только пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для включенных пациентов с нарушением функции печени корректировка дозы не требуется.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность препарата АДЕНУРИК у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь

АДЕНУРИК принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

80мг и 120мг

Обзор профиля безопасности препарата

Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.

Таблица неблагоприятных реакций

Ниже перечислены частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редкие (от ³ 1/10 000 до < 1/1000) побочные действия, имевшие место у пациентов, принимавших фебуксостат.

В каждой группе по частоте развития побочные действия представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2 Побочные действия, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения

Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	Редко Панцитопения, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*
Эндокринные нарушения	Иногда Повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови
Нарушения зрения	Редко Размытость зрения
Нарушения питания и обмена веществ	Часто*** Приступы подагры Иногда Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, повышение веса Редко Снижение веса тела, повышение аппетита, анорексия
Психические нарушения	Иногда Снижение либидо, бессонница Редко Нервозность
Нарушения со стороны нервной системы	Часто Головная боль Иногда Головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта	Редко Тиннитус
Нарушения со стороны сердца	Иногда для 80 мг и 120 мг: Фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, нарушения на ЭКГ для 120 мг: блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»)
Сосудистые нарушения	Иногда для 80 мг и 120 мг: Артериальная гипертензия, приливы, приливы жара для 120 мг: (см. раздел «Синдром распада опухоли»)
Нарушения со стороны дыхательной системы	Иногда Диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:	Часто Диарея**, тошнота Иногда Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе. Редко Панкреатит, язвенный стоматит
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей	Часто Нарушения функции печени** Иногда Холелитиаз Редко Гепатит, желтуха*, поражение печени*
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой ткани	Часто Сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой, см. ниже) Иногда Дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь Редко Токсикодермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, генерализованная сыпь (тяжелая)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз
Скелетно-мышечная патология и патология соединительной ткани	Иногда Артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит. Редко Рабдомиолиз*, скованность в суставах, скованность в скелетных мышцах
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Иногда Почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание
Патология репродуктивной системы и молочных желез	Иногда Эректильная дисфункция
Общие расстройства и реакции в месте введения препараты:	Часто Отек Иногда Слабость, боли в грудной клетке, дискомфорт в области грудной клетки Редко Жажда
Лабораторные показатели	Иногда Повышение амилазы крови, снижение количества тромбоцитов, лейкопения, лимфопения, повышение креатина крови, снижение гемоглобина, повышение уровня мочевины крови, повышение триглицеридов крови, повышение холестерина крови, снижение гематокрита, повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня калия крови Редко Повышение уровня глюкозы крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение щелочной фосфатазы крови

• * Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения
• ** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.
• *** См. раздел фамакодинамика в отношении частоты приступов подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований

Описание отдельных неблагоприятных реакций

В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендуется профилактика приступов подагры.

Cиндром распада опухоли

Обзор профиля безопасности препарата

В рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы 3 (FLORENCE (FLO-01)), в котором сравнивались фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, принимающих химиотерапевтические препараты по поводу злокачественных гематологических заболеваний, с высоким и средним риском развития синдрома распада опухоли), только у 22 (6,4%) пациентов в целом имели место нежелательные реакции, а именно у 11 (6,4%) в каждой группе. Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренными.

В целом, в испытании FLORENCE не было выявлено каких-либо особенностей в отношении безопасности в дополнение к предыдущему опыту применения АДЕНУРИКА при подагре, за исключением следующих трех нежелательных реакций (приведенных выше в таблице 1).

Нарушения со стороны сердца:

Иногда: Блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Иногда: кровотечение

Сообщения о возможных побочных реакциях

Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного препарата играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» в отношении данного лекарственного средства. От работников здравоохранения требуется сообщать о любых возможных побочных действиях через национальную систему оповещения.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Лекарственные взаимодействия

80мг и 120мг

Меркаптопурин/азатиоприн

Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.

Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. В ходе опорного испытания при синдроме распада опухоли фебуксостат назначался в дозе 120 мг в сутки пациентам с различными режимами химиотерапии, в том числе получающим моноклональные антитела. Однако в данном исследовании не изучались взаимодействия между лекарственными препаратами или лекарственным препаратом и заболеванием. Поэтому возможные взаимодействия с любым одновременно назначаемым цитотоксическим препаратом исключить нельзя.

Росиглитазон/субстраты CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых лиц, при одновременном приеме 120 мг фебуксостата 1 раз в день и при приеме внутрь разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона, что указало бы на ингибирующее воздействие фебуксостата на CYP2C8 in vivo, не наблюдалось. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается необходимости корректировать дозу для этих препаратов.

Теофиллин

Для оценки того, может ли ингибирование ксантиноксидазы сопровождаться повышением концентрации теофиллина в крови (что сообщалось для других ингибиторов ксантиноксидазы) было проведено исследование фебуксостата у здоровых лиц. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме фебуксостата 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не наблюдалось воздействия на фармакокинетику или безопасность теофиллина. Поэтому, особых мер предосторожности при одновременном приеме фебуксостата 80 мг и теофиллиона не требуется. Данные для фебуксостата 120 мг отсутствуют.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (Cmax (максимальная плазменная концентрация) - 28%, ППК - 41% и t1/2 (время полувыведения) - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.

Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.

При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на МНО и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне приема АДЕНУРИКА в дозе 120 мг 1 р./сут. отмечалось увеличение ППК дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.

Антациды

При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32%, однако ППК