Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: кандесартана цилексетил 16 мг, гидрохлортиазид 12,5 мг,
вспомогательные вещества: кальция карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид желтый CI 77492 (Е172), железа оксид красный CI 77491 (Е172), лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, полиэтиленгликоль 8000.
Описание
Таблетки персикового цвета, овальные, двояковыпуклые, с насечкой на обеих сторонах и гравировкой на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Ангиотензина II антагонисты в комбинации с диуретиками.
Код АТХ C09DA06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Совместный прием кандесартана цилексетила и гидрохлортиазида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику любого из этих лекарственных препаратов.
Всасывание и распределение
Кандесартана цилексетил
Кандесартана цилексетил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активное вещество – кандесартан посредством эфирного гидролиза при всасывании из пищеварительного тракта, прочно связывается с АТ1- рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированного препарата по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) достигается через 3 - 4 часа после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы препарата в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента. Приём пищи не оказывает значимого влияния на площадь под кривой «концентрация - время» (AUC), т.е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата. Кандесартан активно связывается с белками плазмы крови (более 99%). Плазменный объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.
Гидрохлортиазид
Гидрохлортиазид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет примерно 70%. Сопутствующий прием пищи увеличивает всасывание примерно на 15%. Биодоступность может быть снижена у пациентов с сердечной недостаточностью и выраженными отеками. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 60%. Видимый объем распределения составляет примерно 0,8 л/кг.
Метаболизм и выделение
Кандесартана цилексетил
Кандесартан, в основном, выводится из организма с мочой и желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени.
Имеющиеся исследования взаимодействия показали, что воздействие на CYP2C9 и CYP3A4 отсутствует. На основании данных, полученных в лабораторных условиях, не ожидается возникновение взаимодействия в организме с лекарственными препаратами, чей метаболизм зависит от изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 цитохрома P450. Период полувыведения кандесартана составляет приблизительно 9 часов. Кумуляции препарата в организме не наблюдается. Период полувыведения кандесартана остается неизменным (приблизительно 9 часов) после приема кандесартана цилексетила совместно с гидрохлортиазидом. Не происходит дополнительного накопления кандесартана после многократного приема комбинированного препарата в сравнении с монотерапией.
Общий клиренс кандесартана составляет около 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс – около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При приёме внутрь радиоактивно-меченного кандесартана цилексетила около 26% от введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.
Гидрохлортиазид
Гидрохлортиазид не метаболизируется и выделяется практически полностью в виде активной формы препарата путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона. Период полувыведения составляет примерно 8 часов. Примерно 70% дозы принятой внутрь выводится с мочой в течение 48 часов. Период полувыведения не меняется при приеме совместно с кандесартаном. При использовании комбинации препаратов не выявлено дополнительного накопления гидрохлортиазида в сравнении с монотерапией.
Фармакокинетика кандесартана в особых группах
У пожилых пациентов (старше 65 лет) Cmax и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако, гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении Атаканда® Плюс не зависят от возраста пациентов.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек Cmax и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как период полувыведения препарата не изменяется по сравнению с больными с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек Cmax и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110%, соответственно, а период полувыведения препарата увеличивался в 2 раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, были выявлены такие же фармакокинетические параметры кандесартана, как у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 20% - 80% согласно данным клинических исследований.
Гидрохлортиазид
Период полувыведения более продолжителен у пациентов, страдающих почечной недостаточностью.
Фармакодинамика
Атаканд® Плюс - является комбинацией непептидного селективного блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина ІІ - кадесартана, который содержится в лекарственной форме в виде пролекарства (кадесартана цилексетила) и тиазидного диуретика - гидрохлортиазида.
Ангиотензин II – основной гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Основными физиологическими эффектами ангиотензина II являются вазоконстрикция, стимуляция продукции альдостерона, регуляция водно-электролитного состояния и стимуляция клеточного роста. Все эти эффекты опосредованы взаимодействием ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами 1 типа (АТ1 рецепторы).
Кандесартан – селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа (АТ1 рецепторов), не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), который осуществляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования АТ1 рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение уровня ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови.
Гидрохлортиазид угнетает активную реабсорбцию натрия, в основном в дистальных отделах почечных канальцев и усиливает выделение ионов натрия, хлора и воды. Выделение калия и магния почками усиливается в зависимости от дозы, в то время как кальций начинает реабсорбироваться в больших количествах, чем раньше. Гидрохлортиазид уменьшает объем плазмы крови и внеклеточной жидкости и уменьшает интенсивность транспорта крови сердцем и АД. Во время долговременного лечения, гипотензивный эффект развивается за счет расширения артериол.
Показано, что при длительном применении гидрохлортиазида уменьшается риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.
Кандесартан и гидрохлортиазид оказывают суммарное гипотензивное действие.
У пациентов, страдающих артериальной гипертензией, Атаканд® Плюс вызывает эффективное и продолжительное снижение АД без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Ортостатической гипотензии при первом приеме препарата не наблюдается, а также артериальная гипертензия не усиливается после окончания лечения. После однократного приема Атаканда® Плюс основной гипотензивный эффект развивается в течение 2 часов. При продолжительном лечении стабильное снижение АД наступает в течение 4–х недель после начала приема препарата и может поддерживаться при длительном курсе лечения. Атаканд® Плюс при приеме один раз в день эффективно и мягко снижает АД в течение 24 часов с незначительной разницей между максимальным и средним эффектом действия. В клинических исследованиях частота развития побочных эффектов, особенно кашля, была реже при применении Атаканда® Плюс, чем при приеме комбинации ингибиторов АПФ с гипотиазидом.
Эффективность комбинации кандесартана и гидрохлортиазида не зависит от пола и возраста пациента. В настоящее время отсутствуют данные об использовании кандесартана/гидрохлортиазида пациентами с почечной недостаточностью/нефропатией, сниженной функцией левого желудочка/острой сердечной недостаточностью и пациентами, перенесшими инфаркт миокарда.
Показания к применению
- лечение артериальной гипертензии у пациентов‚ которым показана комбинированная терапия
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза - 1 таблетка 1 раз в сутки.
Атаканд® Плюс следует принимать один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.
Рекомендуется титрование дозы кандесартана перед переводом пациента на терапию Атакандом® Плюс. При необходимости пациентов переводят с монотерапии Атакандом на терапию препаратом Атаканд® Плюс.
Основной гипотензивный эффект достигается, как правило, в первые 4 недели после начала лечения.
Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек предпочтительнее применение петлевых диуретиков по сравнению с тиазидными. До начала терапии препаратом Атаканд® Плюс у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуется титрование дозы кандесартана (посредством монотерапии препаратом Атаканд), начиная с 4 мг.
Препарат Атаканд® Плюс противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина< 30 мл/мин/1,73 м2 BSA).
Пациенты со сниженным объемом циркулирующей крови
Для пациентов с риском артериальной гипотензии, например, для пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, рекомендуется титрование дозы кандесартана (посредством монотерапии препаратом Атаканд), начиная с 4 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Повышение дозы кандесартана цилексетила рекомендуется пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью для лечения препаратом Атаканд® Плюс (рекомендуемая начальная доза кандесартан цилексетила – 4 мг у таких пациентов). Применение препарата Атаканд® Плюс противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и/или холестазом.
Побочные действия
Часто (> 1/100, < 1/10)
- головная боль, головокружение
- инфекции дыхательных путей
Очень редко (< 1/10 000)
- тошнота
- кашель
- лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз
- гиперкалиемия, гипонатриемия
- повышение активности «печеночных» ферментов, нарушение функции печени или гепатит
- ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный зуд
- боль в спине, артралгия, миалгия
- нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у предрасположенных пациентов
При терапии гидрохлортиазидом, обычно в дозе 25 мг или более, были отмечены следующие побочные эффекты: нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (<1/1000) и неизвестно (нет достаточных данных для оценки частоты):
Нечасто(> 1/1000, < 1/100)
- реакции фотосенсибилизации
Редко (> 1/10 000, < 1/1 000)
- лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия
- анафилактические реакции
- некротический васкулит
- респиратоный дистресс-синдром (в том числе, пневмония и отек легких)
- панкреатит
- желтуха (внутрипеченочная холестатическая)
- токсический эпидермальный некролиз,
- нарушение функции почек и интерстициальный нефрит
Неизвестно
- острая миопия, острая закрытоугольная глаукома
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активным или вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата, производным сульфонамидов
- беременность и период лактации
- тяжелая печеночная недостаточность и/или холестаз
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м2)
- рефрактерная гипокалиемия и гиперкальциемия
- подагра
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
С осторожностью: тяжелая хроническая сердечная недостаточность, двухсторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гемодинамически значимый стеноз аортального и митрального клапана, у больных с цереброваскулярными заболеваниями и ишемической болезнью сердца, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, у больных со сниженным объемом циркулирующей крови, цирроз печени, у пациентов, страдающих непереносимостью лактозы, нарушением всасывания лактозы и галактозы, гипонатриемия, первичный гиперальдостеронизм, хирургическое вмешательство, у больных после трансплантации почки, почечная недостаточность, сахарный диабет.
Лекарственные взаимодействия
В фармакокинетических исследованиях было изучено сочетанное применение Атаканда® Плюс с варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.
Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени (CYP2C9). Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на CYP2C9 и CYP3A4. Совместное применение Атаканда® Плюс с другими антигипертензивными средствами потенцирует гипотензивный эффект.
Следует ожидать, что действие гидрохлортиазида, приводящее к потере калия, может быть усилено другими средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии (например, диуретики, слабительные, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрий, производные салициловой кислоты, стероиды, АКТГ).
Опыт применения других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями соли и другими средствами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин) может приводить к развитию гиперкалиемии.
Индуцированная диуретическими средствами гипокалиемия и гипомагниемия предрасполагают к возможному кардиотоксическому действию гликозидов наперстянки и антиаритмических средств. При приеме Атаканд® Плюс параллельно с такими препаратами требуется контроль уровня калия в крови.
При сочетанном назначении препаратов лития с ингибиторами АПФ или гидрохлортиазидом сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и развитии токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать уровень лития в сыворотке крови при комбинированном применении этих препаратов.
Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.
Мочегонное, натрийуретическое и гипотензивное действия гидрохлортиазида ослабляются нестероидными противовоспалительными препаратами.
Всасывание гидрохлортиазида ослабляется при применении колестипола или холестирамина.
Действие не деполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина) может быть усилено гидрохлортиазидом.
Тиазидные диуретические средства могут вызывать повышение уровня кальция в крови в связи с уменьшением его экскреции. При необходимости приема кальцийсодержащих пищевых добавок или витамина D, следует контролировать уровень кальция в плазме крови и при необходимости скорректировать дозу.
Тиазиды усиливают гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида.
Антихолинэргические средства (например, атропин, биперидин) могут увеличивать биодоступность мочегонных средств на основе тиазидов вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта.
Тиазиды могут увеличить риск неблагоприятного действия амантадина.
Тиазиды могут замедлить выведение цитостатических средств (таких как циклофосфамид, метотрексат) из организма и усилить их миелоподавляющее действие.
Риск гипокалиемии может увеличиться при сопутствующем приеме стероидных лекарственных средств или адренокортикотропного гормона.
На фоне приема препарата может увеличиваться частота развития ортостатической гипотензии при приеме алкоголя, барбитуратов или анестетиков.
Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. Может потребоваться подбор дозы противодиабетических препаратов, в том числе инсулина.
Гидрохлортиазид может уменьшить влияние сосудосуживающих аминов (например, эпинефрина (адреналина)).
Гидрохлортиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно в совокупности с большими дозами йодированного контрастного вещества.
При сопутствующем применении с циклоспорином может повышаться риск гиперурикемии и подагры.
Сопутствующее применение баклофена, трициклических антидепрессантов или нейролептиков может привести к усилению антигипертензивного эффекта и может вызвать гипотензию.
Особые указания
Нарушение функции почек
В данной ситуации использование петлевых диуретиков предпочтительнее тиазидных. Для пациентов с почечной недостаточностью при использовании Атаканд® Плюс рекомендуется постоянно контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты.
Пересадка почки
Данные о применении Атаканда® Плюс у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.
Стеноз почечной артерии
Другие препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например, ингибиторы АПФ, могут привести к повышению содержания мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке пациентов с двухсторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта следует ожидать и от антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Снижение объема циркулирующей крови
У пациентов с дефицитом интраваскулярного объема и/или натрия возможно развитие симптоматической гипотензии, как описано для других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Поэтому не рекомендуется применять Атаканд® Плюс до исчезновения данных симптомов.
Анестезия и хирургическое вмешательство
У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады ренин-ангиотензиновой системы. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей внутривенного введения жидкости и/или вазопрессоров.
Печеночная недостаточность
Пациентам, с нарушениям функции печени или прогрессирующей болезнью печени, следует применять тиазиды с осторожностью в виду того, что незначительные колебания объема жидкости и электролитного состава могут вызвать печеночную кому. Данные о применении Атаканд® Плюс пациентами с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Стеноз аортального и митрального клапана (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия)
При назначении Атаканда® Плюс, как и других вазодилататоров, пациентам с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. В связи с этим не рекомендуется назначать таким пациентам Атаканд® Плюс.
Нарушение водно-солевого баланса
Как и во всех случаях приема препаратов, обладающих мочегонным действием, следует контролировать электролиты в плазме крови.
Препараты на основе тиазидов, обладающие мочегонным действием, способны уменьшить выделение ионов кальция с мочой и могут вызвать периодическое и незначительное увеличение концентрации ионов кальция в плазме крови.
Тиазиды, в том числе и гидрохлортиазид, могут вызывать нарушения водно-солевого баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).
Выявленная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Прием тиазидных средств следует прекратить до получения результатов анализов исследования паращитовидной железы.
Гидрохлортиазид дозозависимо увеличивает выделение калия, что может стать причиной гипокалиемии. Подобное действие гидрохлортиазида проявляется меньше, если применять его в сочетании с кандесартана цилексетилом. Риск гипокалиемии оказывается повышенным у пациентов, страдающих циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом и у пациентов, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, и у пациентов, проходящих параллельно курс лечения кортикостероидами или принимающих адренокортикотропный гормон.
На основании опыта применения препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, параллельное применение Атаканд® Плюс и увеличивающих выделение калия мочегонных средств можно компенсировать применением пищевых добавок, содержащих калий или других препаратов, способных повысить содержание калия в плазме крови.
Применение Атаканд® Плюс с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента или ингибиторами рецепторов ангиотензина II может вызвать гипокалиемию, особенно если пациент страдает от сердечной недостаточности или почечной недостаточности, хотя подобные случаи документально не зарегистрированы.
Показано, что тиазиды увеличивают выделение магния, что может вызвать гипомагниемию.
Влияние на метаболизм и эндокринную систему
Лечение тиазидами может нарушить уровень глюкозы в крови. Может потребоваться подбор дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина. Во время терапии тиазидом возможно проявление латентно протекающего сахарного диабета. С лечением тиазидом также связывают увеличение уровня холестерина и триглицеридов. Однако при использовании Атаканда® Плюс, содержащего дозу в 12,5 мг, наблюдалось минимальное количество подобных эффектов. Тиазидные диуретики увеличивают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и могут способствовать возникновению подагры у предрасположенных больных.
Общие
Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, больные с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих больных острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже – острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при использовании антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у больных с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза, при использовании любых антигипертензивных средств, может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Проявление реакций повышенной чувствительности к гидрохлортиазиду возможно и у пациентов, не имевших ранее аллергии или бронхиальной астмы, но оно более вероятно для пациентов, имевших подобные симптомы.
При использовании тиазидных диуретиков отмечены случаи обострения или появления симптомов системного люпус-эритематоза.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам, страдающим от редких наследственных заболеваний, проявляющихся в непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточности или глюкозогалактозной мальабсорбции.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой не изучалось, но фармакодинамические свойства препарата указывают на то, что подобное влияние отсутствует. Пациентам следует быть острожными при управлении автотранспортом или работе с техникой, поскольку во время лечения может возникать головокружение и может наблюдаться повышенная усталость.
Передозировка
Симптомы: Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана цилексетила), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий.
Основным проявлением передозировки гидрохлортиазидом является острая потеря жидкости и электролитов. Также наблюдались такие симптомы как головокружение, снижение АД, сухость во рту, тахикардия, желудочковая аритмия, седация, потеря сознания и мышечные судороги.
Лечение: При развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить объем циркулирующей крови, например, путем внутривенного введения изотонического раствора хлорида натрия. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические средства. Выведение кандесартана и гидрохлортиазида с помощью гемодиализа маловероятно.
