Иломедин : инструкция по применению

действующее вещество: илопрост;

1 мл 0,027 мг илопроста трометамолу, что соответствует 20 мкг илопроста;

Вспомогательные вещества: трометамол, этанол 96%, натрия хлорид, кислота соляная, 1 р., вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Антиагреганты.

Код АТС B01A C11.

• Прогрессирующий облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера *) при критической ишемии конечностей при отсутствии показаний к реваскуляризации.
• Тяжелые формы облитерирующего эндартериита, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики.
• Тяжелое течение синдрома Рейно, что приводит к инвалидизации и не поддается лечению другими лекарственными средствами.

• Беременность.
• Период кормления грудью.
• Патологические состояния, при которых действие препарата на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например активная язва, травма, внутричерепное кровоизлияние).
• Тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия.
• Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Острая или хроническая застойная сердечная недостаточность II-IV степени (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
• Подозрение на застойные явления в легких.
• Повышенная чувствительность к илопроста или к любому другому компоненту препарата.

Иломедин применяют только в условиях тщательного мониторингового наблюдения в больницах или амбулаторных учреждениях, имеющих соответствующие возможности.

Перед началом лечения у женщин необходимо исключить беременность.

После разведения Иломедин вводят в виде 6-часовой инфузии в периферическую вену или в установленный в центральной вене катетер ежедневно. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5-2,0 нг на 1 кг массы тела в минуту.

Раствор для инфузий следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Содержимое ампулы и растворитель должны быть тщательно смешанные.

Необходимо определять частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) в начале инфузий и после каждого увеличения дозы.

В течение первых 2-3 дней определяют индивидуальную переносимость препарата - лечение начинают со скорости введения 0,5 нг / кг / мин в течение 30 мин. После этого дозу постепенно увеличивают на 0,5 нг / кг / мин примерно через каждые 30 мин до достижения скорости введения 2,0 нг / кг / мин. Точную скорость инфузии рассчитывают, исходя из массы тела, при максимальной переносимой дозе в пределах от 0,5 до 2,0 нг / кг / мин (см ниже таблицы скорости инфузии при использовании инфузионного насоса или автоматического шприца).

В случае возникновения побочных явлений, как головная боль, тошнота или нежелательное снижение АД, скорость инфузии необходимо уменьшать, пока не будет подобрана хорошо переносимая доза. При развитии тяжелых побочных реакций инфузию необходимо прекратить. Затем лечение возобновляют (обычно назначается на 4 недели), применяя дозу, которую больной хорошо переносил в первые 2-3 дня подбора дозы.

В зависимости от техники инфузии существуют два разных разведения содержимого ампулы. Концентрация одного из этих разбавленных растворов (0,2 мкг / мл) в 10 раз меньше, чем концентрация другого раствора (2 мкг / мл), и ее можно применять только в инфузионных насосов (например Инфузомати®). И наоборот, раствор с высокой концентрацией вводится при помощи автоматического шприца (например Perfusor®).

• Скорость инфузии (мл / ч) для введения различных доз при использовании инфузионного насоса.

Как правило, готовый к употреблению раствор вводят в вену с помощью инфузионного насоса (например Инфузомату®). Для ознакомления с инструкцией по разведению для применения с помощью инфузионного насоса см. раздел «Указания по применению».

При применении Иломедина в концентрации 0,2 мкг / мл нужную скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной схемы зависимости дозы от массы тела при скорости инфузии от 0,5 до 2,0 нг / кг / мин (таблица 1).

Таблица 1

• Скорость инфузии (мл / ч) для введения различных доз при использовании автоматического шприца.

Для инфузии можно использовать также 50-мл автоматический шприц (например Perfusor®). Для ознакомления с инструкцией по разведению для применения с помощью автоматического шприца см. раздел «Указания по применению».

При применении Иломедина в концентрации 2 мкг / мл скорость инфузии следует определять в соответствии с описанной ниже схемы зависимости дозы от массы тела при скорости инфузии от 0,5 до 2,0 нг / кг / мин. (Таблица 2).

Таблица 2

Продолжительность лечения - до 4 недель.

У больных, страдающих синдромом Рейно, для достижения улучшения, продолжается несколько недель, часто достаточно коротких курсов лечения (3-5 дней).

Не рекомендуется проводить инфузию непрерывно в течение нескольких дней из-за возможности развития тахифилаксии, что выражается в ослаблении воздействия на тромбоциты, и возможность возникновения «синдрома рикошета», что проявляется в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии. Вместе с тем сообщение о любых клинические осложнения, связанные с этими явлениями, отсутствуют.

• Пациенты с нарушением функции почек или печени

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста из организма снижается. В этих случаях необходимо уменьшить рекомендуемую дозу, например, в 2 раза.

Общий профиль безопасности препарата Иломедин базируется на результатах постмаркетингового наблюдения и на объединенных результатах клинических исследований. Зарегистрированы случаи базируются на совокупной базе данных от 3325 пациентов, которым применяли илопрост в ходе контольованих и неконтролируемых клинических исследований или при реализации благотворительной программы, в основном - пожилых пациентов с полиморбидных состояниями и окклюзионной заболеваниями периферических артерий в стадии выраженных изменений (ΙΙΙ и ΙV стадии ) и пациентов с облитерирующим тромбангиите (см. подробнее в табл. 1).

Побочными реакциями, наблюдалась чаще (≥10%) в ходе клинических исследований у пациентов, принимавших илопрост, были головная боль, приливы, тошнота, рвота и гипергидроз. Как правило, они регистрировались в начале лечения при титрования с целью определения дозы, лучше переносится в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Однако все эти побочные реакции обычно быстро исчезают при уменьшении дозы.

В общем, наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, получавших илопрост, были цереброваскулярные события, инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, сердечная недостаточность, судороги, артериальная гипотензия, тахикардия, астма, стенокардия, одышка и отек легких.

Другая группа побочных реакций связана с местными реакциями в области инфузии. Так, в месте введения может возникнуть покраснение и боль, а дилатация кожных сосудов иногда приводит к возникновению эритемы в виде полоски над местом инфузии.

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Иломедин, приведены в таблице 3. Они распределены в соответствии с классификацией «Система-Орган-класс» (MedDRA версия 14.1). Соответствующие сроки MedDRA были использованы для описания определенных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний.

Следующие нежелательные явления, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечастые (≥1 / 1000, <1/100), редкие (от ≥1 / 10000 до <1/1000).

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированных в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших лечение препаратом Иломедин.

* Сообщалось об угрозе жизни или летальные случаи

Илопрост может провоцировать стенокардию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Риск кровотечения увеличивается у пациентов, параллельно принимают ингибиторы агрегации тромбоцитов, гепарин или антикоагулянты кумаринового типа.

• симптомы передозировки

Могут наблюдаться гипотензивные реакции, а также головная боль, прилив крови к лицу, тошнота, рвота и диарея возможно повышение АД, брадикардия или тахикардия, боль в голенях и спине.

• Лечение при передозировке

Специфические антидоты неизвестны. Прекращение инфузии, мониторинг состояния и симптоматическая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Иломедин не следует назначать женщинам в период беременности и кормления грудью. Данные о применении илопроста беременным женщинам отсутствуют.

Согласно результатам доклинических исследований, илопрост оказывает токсическое действие на плод крыс, но не имеет такого влияния на плод кроликов и обезьян.

Поскольку потенциальный риск терапевтического применения илопроста при беременности неизвестен, женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные средства контрацепции в течение периода лечения илопростом.

Неизвестно, проникает илопрост в грудное молоко. Однако поскольку илопрост в очень низких количествах проникает в молоко крыс, его не следует применять кормящим грудью.

В настоящее время доступны только отдельные случаи применения препарата детям и подросткам.

Не следует откладывать хирургическую операцию больным, нуждающимся в экстренной ампутации (например, при инфицированной гангрене).

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.

У больных с нарушением функции печени или почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в диализе вследствие замедления вывода илопроста из организма (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

При проведении терапии Иломедин у больных с пониженным артериальным давлением необходимо принять меры по предотвращению дальнейшего его снижению. Больным с тяжелыми заболеваниями сердца необходимо находиться под тщательным мониторинговым наблюдениям.

Следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе больных с горизонтального положения в вертикальное после окончания введения Иломедина.

В случае, если у пациента в течение последних 3 месяцев случалось нарушения мозгового кровообращения (например транзиторная ишемическая атака, инсульт), следует тщательно оценить пользу и риск от лечения (см. Также раздел «Противопоказания»).

Случайное введение неразбавленного раствора Иломедина в околососудистые ткани может привести к возникновению реакций в месте инъекции.

Следует избегать применения препарата внутрь и его попадания на слизистые оболочки. Попадая на кожу, илопрост может привести к длительной, хотя и безболезненной, эритемы. Поэтому необходимо соблюдать осторожность и избегать контакта препарата с кожей. При попадании илопроста на какой-либо участок кожи ее следует немедленно промыть большим количеством воды или изотонического раствора натрия хлорида.

Иломедин следует применять только после предварительного разведения.

Раствор для инфузий следует готовить ежедневно, чтобы обеспечить его стерильность.

Содержимое ампулы и растворитель необходимо тщательно смешать.

Разведение Иломедина для применения с помощью инфузионного насоса.

Содержимое ампулы 2,5 мл (т.е. 50 мкг) Иломедина разводят в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 250 мл, а содержимое ампулы 1 мл (т.е. 20 мкг) Иломедина разводят в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 100 мл.

Разведение Иломедина для применения с помощью автоматического шприца:

Содержимое ампулы 2,5 мл (т.е. 50 мкг) Иломедина разводят в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 25 мл, а содержимое ампулы 1 мл (т.е. 20 мкг) Иломедина разводят в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы, доводя конечный объем раствора для инфузии до 10 мл.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Илопрост может усиливать гипотензивное действие b-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и средств, расширяющих сосуды, а также ингибиторов АПФ. В случае возникновения значительной артериальной гипотензии АО можно откорректировать путем уменьшения дозы илопроста.

Через ингибирование илопростом агрегации тромбоцитов его применения в комбинации с антикоагулянтами (например гепарином, производными кумарина) или другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы фосфодиэстеразы или нитровмисни средства, расширяющие сосуды, например молсидомин) может повысить риск кровотечения . В таком случае инфузию Иломедина необходимо прекратить.

Проведение премедикации ацетилсалициловой кислотой в таблетках в дозе до 300 мг в день в течение 8 дней не оказывали никакого влияния на фармакокинетические свойства илопроста. В ходе исследований на животных было выявлено, что илопрост может вызвать снижение равновесной концентрации в плазме крови тканевого активатора плазминогена. Результаты клинических исследований указывают на то, что инфузии илопроста не влияют на фармакокинетические свойства дигоксина у пациентов при его многократном пероральном приеме, и илопрост не оказывает никакого действия на фармакокинетические свойства тканевого активатора плазминогена, вводится одновременно.

Сосудорасширяющее действие илопроста усиливается, если подопытные животные предварительно получали глюкокортикоиды, при этом выраженность антиагрегации не меняется. Значение этих данных для клиники пока не выяснено.

Хотя не проводилось клинических исследований по этому поводу, результаты исследований in vitro , изучавшие ингибирующее действие илопроста на активность ферментов системы цитохрома Р450, указывают на то, что илопрост не ингибируется метаболизм лекарственных средств через эти ферменты.

Фармакологические.

Илопрост - синтетический аналог простациклина, фармакологическое действие которого заключается в: · подавлении агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов; · Дилатации артериол и венул; · Повышении плотности капилляров и снижении повышенной сосудистой проницаемости в системе микроциркуляции, вызванной такими медиаторами, как серотонин или гистамин; · Активизации эндогенного фибринолиза; · Противовоспалительное действия, а именно ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и аккумуляции лейкоцитов в поврежденной ткани, а также снижение высвобождения фактора некроза опухоли. Фармакокинетика.

• распределение

Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 10-20 мин после начала инфузии. Равновесная концентрация линейно зависит от скорости инфузии. При скорости инфузии 3 нг / кг / мин достигается концентрация, примерно составляет 135 ± 24 пг / мл. После окончания инфузии концентрация илопроста в плазме крови очень быстро снижается (это обусловлено высокой интенсивностью его метаболизма). Метаболический клиренс из плазмы составляет примерно 20 ± 5 мл / кг / мин. Период полувыведения из плазмы в терминальной фазе составляет 0,5 часа, в результате чего через 2:00 после прекращения инфузии содержание лекарственного вещества составляет менее 10% от равновесной концентрации.

Взаимодействие с другими препаратами на уровне связывания с белками плазмы невозможна, поскольку большая часть илопроста связана с альбуминами плазмы крови (связывание с белками - 60%) и достигается только чрезвычайно низкая концентрация свободного илопроста. Так же, вероятность влияния терапии илопростом на биопревращения других препаратов чрезвычайно низкой через пути метаболизма и малую абсолютную дозу.

• метаболизм

Илопрост метаболизируется путем b-окисления бокового карбоксильного цепи. В неизмененном виде вещество из организма не выводится. Главный метаболит - тетранор-илопрост, что обнаруживается в моче в свободной и конъюгированной форме в виде четырех диастереоизомеров. Тетранор-илопрост фармакологически неактивный, что доказано в опытах на животных. Результаты исследований in vitro указывают на то, что после введения или ингаляции метаболизм илопроста в легких походит.

• Выведение

У пациентов с нормальными функциями печени и почек выведение илопроста из организма после инфузии в большинстве случаев имеет двухфазный характер с периодами полувыведения составляют 3-5 минут и 15-30 минут соответственно. Общий клиренс илопроста составляет примерно 20 мл / кг / мин, что указывает на наличие и внепеченочного пути метаболизма илопроста.

С участием здоровых добровольцев было проведено исследование по определению массовых долей метаболитов с применением 3 Н-илопроста. После инфузии были определены в целом 81% радиоактивности, в моче и фекалиях было обнаружено 68% и 12% соответственно. Метаболиты выводятся из плазмы и с мочой в 2 фазы, причем время полувыведения составляет при первой фазы примерно 2:00, второй - 5:00, а из мочи - соответственно 2 и 18 часов.

• Особые группы пациентов

Снижена функция почек.

Результаты исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводили периодический диализ, указывают на то, что при внутривенных инфузии илопроста у таких больных клиренс значительно ниже (средняя скорость составляет 5 ± 2 мл / мин / кг), чем тот, наблюдавшийся у пациентов с почечной недостаточностью, которым не проводили периодический диализ (средняя скорость составляет 18 ± 2 мл / мин / кг).

Пониженная функция печени.

Поскольку илопрост значительной степени метаболизируется в печени, на уровень препарата в плазме влияют изменения функции печени. Были проведены исследования с участием 8 пациентов, страдающих циррозом печени. Определенный средний клиренс илопроста составлял 10 мл / мин / кг.

Возраст и пол.

Фармакокинетика Илопрост не зависит от возраста и пола больного.

прозрачная жидкость, не содержащая включений.

Несовместимость. В подготовленный к введению инфузионный раствор нельзя добавлять ни другого препарата из-за возможности взаимодействия между лекарственными средствами.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С.

Не применять после истечения срока годности.

Ампулы по 1 мл № 5.

По рецепту.

Байер Фарма АГ, Германия / Bayer Pharma AG Germany; БерлиМед СА, Испания