Аденурик таблетки : инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Одна таблетка содержит

активное вещество – фебуксостат 80 мг или 120 мг

вспомогательные вещества

Ядро: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидратированный.

Оболочка: опадрай II желтый 85F42129 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол (3350), тальк, железа оксид желтый (Е 172))

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой от бледно - желтого до желтого цвета, с маркировкой «80» (для дозировки 80 мг) и «120» (для дозировки 120 мг) на одной стороне.

Противоподагрические препараты. Мочевой кислоты образования ингибиторы. Фебуксостат.

Код АТХ M04AA03

Фармакокинетика

80мг и 120мг

У здоровых добровольцев максимальная плазменная концентрация (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.

Всасывание

После попадания в организм фебуксостат достаточно быстро (tmax 1,0-

1,5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 р/сут. внутрь Cmax составляет порядка 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не анализировали.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.

Выведение

Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема 14C-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), и других неизвестных метаболитов (7%).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Возраст

При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Фармакодинамика

80 мг и 120мг

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин ® ксантин ® мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. 

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность препарата АДЕНУРИК была подтверждена в 3 фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы АДЕНУРИК более эффективно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на АДЕНУРИК, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в три последних ежемесячных визита

АДЕНУРИК быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.

Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: АДЕНУРИК 40 мг 1 р./сут. (n=757), АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 р./сут. (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательным на срок более 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и £2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 р./сут. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах АДЕНУРИКА у 44% пациентов (80 мг 1 р./сут.), 45% (120 мг 1 р./сут.) и 60% (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 р./сут. и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых участников отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный у пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным - уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах АДЕНУРИКА у 41% пациентов (80 мг 1 р./сут.), у 48% пациентов (120 мг 1 р./сут.) и у 66% пациентов (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 р./сут. и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 р./сут., составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 р./сут., - 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 р./сут. -31% (72/230).

Клинические исходы: процентная доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование Apex: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. От 46% до 55% испытуемым проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели) наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование Fact: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с обоими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22%), аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% испытуемых, получавшим лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл, или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день через 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, принимавших, соответственно, фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (C02-021): Исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1 086 пациентов: АДЕНУРИК 80 мг 1 р./сут. (n=649), АДЕНУРИК 120 мг 1 р./сут. (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 р./сут. (n=145). У около 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациентам, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6.0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, имело место уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е., более, чем у 96% пациентов, необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно, в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, имело место полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начального уровня до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) являлось пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившемся у пациентов, закончивших 4-х недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-01-004. Были включены 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной дозы.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой дозы фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл).

Для дозировки 120 мг дополнительно

Cиндром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения АДЕНУРИКА при профилактике и лечении синдрома распада опухоли оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). АДЕНУРИК продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов в сравнении с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное испытание фазы III, для сравнения АДЕНУРИКА в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были являться кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение креатинина в сыворотке (sC), каждый от исходным уровнем до 8 дня.

В целом были включены 346 пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями, получавшие химиотерапию и имеющие среднюю / высокую степень риска развития синдрома распада опухоли. Среднее значения AUC sUA1‑8 (мгxч/дл) было значительно ниже при приеме АДЕНУРИКА (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разности: -196,794 [95% доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p = 0001). Далее, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при приеме АДЕНУРИКА, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимого различия по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между АДЕНУРИКОМ и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 в сравнении с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разности: 4,0970 [95% доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимого различия в отношении частоты развития лабораторно подтвержденного синдрома распада опухоли не было (8,1% и 9,2% для АДЕНУРИКА и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ни синдрома распада опухоли с клинической манифестацией (1,7% и 1,2% для АДЕНУРИКА и аллопуринола, соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также нежелательных лекарственных реакций, составила 67,6% в сравнении с 64,7% и 6,4% в сравнении с 6,4% для АДЕНУРИКА и аллопуринола, соответственно. В исследовании FLORENCE АДЕНУРИК продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке в сравнении с аллопуринолом у пациентов, которые должны были принимать последний препарат. Никаких данных в отношении сравнения АДЕНУРИКА и расбуриказы в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата не была установлена у пациентов с острым тяжелым синдромом распада опухоли, напр., у пациентов, не отвечающих на другие виды терапии для снижения уратов.

Показания к применению

80мг:

Лечение при хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

120 мг:

АДЕНУРИК предназначен для лечения при хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).

АДЕНУРИК предназначен для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов с высоким и средним риском развития синдрома распада опухоли (СРО), принимающих химиотерапевтические препараты по поводу злокачественных гематологических заболеваний.

АДЕНУРИК предназначен для взрослых.

Способ применения и дозы

80 мг и 120 мг

Дозировка

Подагра: Рекомендованная доза АДЕНУРИКА составляет 80 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, доза АДЕНУРИКА может быть повышена до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект препарата АДЕНУРИК наступает достаточно быстро, что позволяет повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Для дозировки 120 мг только:

профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов , принимающих противопухолевые химиотерапевтические препараты.

Cиндром распада опухоли: Рекомендованная доза АДЕНУРИКА составляет 120 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи.

Прием АДЕНУРИКА следует начинать за двое суток до начала цитотоксической терапии и продолжать по меньшей мере в течение 7 суток; однако длительность лечения может быть увеличена до 9 суток в зависимости от продолжительности химиотерапии, а также в зависимости от клинической оценки.

Специальные популяции

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.

Почечная недостаточность:

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.

Нарушение функции печени

Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Подагра: При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.

Синдром распада опухоли: в опорном исследовании фазы III (FLORENCE) из участия в испытании были исключены только пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. Для включенных пациентов с нарушением функции печени корректировка дозы не требуется.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность препарата АДЕНУРИК у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь

АДЕНУРИК принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.

80мг и 120мг

Обзор профиля безопасности препарата

Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.

Таблица неблагоприятных реакций

Ниже перечислены частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редкие (от ³ 1/10 000 до < 1/1000) побочные действия, имевшие место у пациентов, принимавших фебуксостат.

В каждой группе по частоте развития побочные действия представлены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2 Побочные действия, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения

• * Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения
• ** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.
• *** См. раздел фамакодинамика в отношении частоты приступов подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований

Описание отдельных неблагоприятных реакций

В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендуется профилактика приступов подагры.

Cиндром распада опухоли

Обзор профиля безопасности препарата

В рандомизированном, двойном слепом исследовании фазы 3 (FLORENCE (FLO-01)), в котором сравнивались фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, принимающих химиотерапевтические препараты по поводу злокачественных гематологических заболеваний, с высоким и средним риском развития синдрома распада опухоли), только у 22 (6,4%) пациентов в целом имели место нежелательные реакции, а именно у 11 (6,4%) в каждой группе. Большинство нежелательных реакций были легкими или умеренными.

В целом, в испытании FLORENCE не было выявлено каких-либо особенностей в отношении безопасности в дополнение к предыдущему опыту применения АДЕНУРИКА при подагре, за исключением следующих трех нежелательных реакций (приведенных выше в таблице 1).

Нарушения со стороны сердца:

Иногда: Блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Иногда: кровотечение

Сообщения о возможных побочных реакциях

Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного препарата играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» в отношении данного лекарственного средства. От работников здравоохранения требуется сообщать о любых возможных побочных действиях через национальную систему оповещения.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Лекарственные взаимодействия

80мг и 120мг

Меркаптопурин/азатиоприн

Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.

Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. В ходе опорного испытания при синдроме распада опухоли фебуксостат назначался в дозе 120 мг в сутки пациентам с различными режимами химиотерапии, в том числе получающим моноклональные антитела. Однако в данном исследовании не изучались взаимодействия между лекарственными препаратами или лекарственным препаратом и заболеванием. Поэтому возможные взаимодействия с любым одновременно назначаемым цитотоксическим препаратом исключить нельзя.

Росиглитазон/субстраты CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых лиц, при одновременном приеме 120 мг фебуксостата 1 раз в день и при приеме внутрь разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона, что указало бы на ингибирующее воздействие фебуксостата на CYP2C8 in vivo, не наблюдалось. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается необходимости корректировать дозу для этих препаратов.

Теофиллин

Для оценки того, может ли ингибирование ксантиноксидазы сопровождаться повышением концентрации теофиллина в крови (что сообщалось для других ингибиторов ксантиноксидазы) было проведено исследование фебуксостата у здоровых лиц. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме фебуксостата 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не наблюдалось воздействия на фармакокинетику или безопасность теофиллина. Поэтому, особых мер предосторожности при одновременном приеме фебуксостата 80 мг и теофиллиона не требуется. Данные для фебуксостата 120 мг отсутствуют.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (Cmax (максимальная плазменная концентрация) - 28%, ППК - 41% и t1/2 (время полувыведения) - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.

Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.

При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на МНО и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне приема АДЕНУРИКА в дозе 120 мг 1 р./сут. отмечалось увеличение ППК дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.

Антациды

При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32%, однако ППК