Цибор : инструкция по применению

Действующее вещество: бемипарин натрий;

1 мл раствора для инъекций содержит бемипарина натрия 25000 МЕ антифактора-Ха (активность приводится в международных единицах активности антифактора-Ха согласно И международного стандарта низкомолекулярного гепарина)

1 предварительно заполненный шприц по 0,2 мл содержит бемипарина натрия 5000 МЕ антифактора-Ха;

1 предварительно заполненный шприц по 0,3 мл содержит бемипарина натрия 7500 МЕ антифактора-Ха;

1 предварительно заполненный шприц по 0,4 мл содержит бемипарина натрия 10000 МЕ антифактора-Ха;

Вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без механических включений раствор от бесцветного до желтого цвета.

Антитромботические средства. Группа гепарина.

Фармакологические.

Бемипарин натрий - это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный в результате деполимеризации гепарина натрия, был выделен из слизистой оболочки кишечника свиней. Средний молекулярный вес (МВ) бемипарина составляет примерно 3600 дальтон. Доля молекулярных цепей с МВ менее 2000 Дальтон составляет менее 35%. Доля молекулярных цепей с МВ от 2000 до 6000 Да колеблется от 50 до 75%. Доля молекулярных цепей с МВ выше 6000 Да составляет менее 15%. Анти-Ха факторная активность бемипарина составляет от 80 до 120 анти-Ха МЕ на 1 мг сухого вещества, а анти-IIa, факторная активность составляет от 5 до 20 анти-IIa, МЕ на 1 мг сухого вещества. Соотношение анти-Ха / анти-IIa, факторного активности - примерно 8: 1. В экспериментах на животных доказана противосвертывающая активность и умеренный геморрагический эффект бемипарина. Применение бемипарина человеку подтверждает его противосвертывающее активность и при соблюдении рекомендованной дозировки незначительно удлиняет время теста на свертываемость крови.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства бемипарина были изучены путем измерения анти-Ха факторной активности в плазме крови с помощью амидолитичного метода с использованием И международного стандарта ВОЗ для низкомолекулярного гепарина (Национальный институт биологических стандартов и контроля, NIBSC).

Процессы всасывания и выведения соответствуют линейной кинетике 1-го порядка.

Всасывания. Бемипарин натрия быстро всасывается после введения препарата с биодоступностью, которая оценивается в 96%. Максимальная анти-Ха факторная действие при профилактических дозах препарата, равных 2500 МЕ и 3500 МЕ, достигается через 2-3 часа после введения препарата бемипарина с наибольшим пиком активности порядке 0,34 ± (0,08) и 0,45 ± ( 0,07) анти-Ха / мл соответственно. Анти-IIa, факторная активность при назначении вышеупомянутой дозы не обнаруживается. Максимальная анти-Ха факторная активность при введении дозы 5000 МЕ, 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ достигается через 3-4 часа после введения препарата бемипарина с пиком активности порядке 0,54 ± (0,06), 1,22 ± (0,27), 1,42 ± (0,19) и 2,03 ± (0,25) МО антифактора-Ха / мл соответственно. Анти-IIa, факторная активность порядка 0,01 МЕ / мл была обнаружена при введении доз 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ.

Вывод. Период полувыведения бемипарина вводимого в дозах от 2500 МЕ до 12500 МЕ, находится в пределах 5-6 часов. Итак, бемипарин следует назначать 1 раз в сутки. На сегодняшний день нет данных о способности бемипарина связываться с белками плазмы, его метаболизма и выведения у человека.

Пациенты пожилого возраста.

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых здоровых добровольцев и пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с нормальной функцией почек, не показали никаких существенных различий в кинетическом профили бемипарина.

Нарушение функции почек (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых добровольцев, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести (клиренс креатинина <80 мл / мин), демонстрируют взаимосвязь между введением нескольких профилактических доз (3500 МЕ / 24 ч) и разовой терапевтической дозы (115 МЕ / кг) бемипарина и клиренсом креатинина и большинством фармакокинетических параметров анти-Xa факторного активности. Кроме того, выявлено, что действие бемипарина (при оценке по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) анти-Xa факторного активности) значительно выше в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) по сравнению с другими группами добровольцев.

С другой стороны, фармакокинетические моделирование проведено с целью оценки профиля бемипарина после введения десяти последовательных суточных доз. Средняя максимальная анти-Ха факторной активности (A max ), воссоздана после введения десяти профилактических доз (3500 МЕ / 24 ч), во всех группах составляла от 0,35 до 0,60 анти-Ха / мл однако, в группе добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) один пациент после введения десяти дозы имел значение A mах = 0,81 анти-Ха / мл. При моделировании снижение дозы до 2500 МЕ / 24 ч модель предполагала значения A max ниже 0,60 анти-Ха / мл (среднее значение A mах = 0,42 анти-Ха / мл) для всех добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени . Кроме того, прогнозируемое среднее значение A max после введения десяти терапевтических доз (115 МЕ / кг / 24 ч) составляло от 0,89 до 1,22 анти-Xa / мл во всех группах; в добровольца из группы с нарушением функции почек тяжелой степени после последнего ввода значения A max составляло 2,09 анти-Ха / мл. При моделировании коррекции дозы до 75% от терапевтической дозы (86,25 МЕ / кг / 24 ч) прогнозируемое значение A max составляло 1,60 анти-Ха / мл для вышеуказанного добровольца, а среднее значение A max(0,91 анти -ха / мл) для группы с нарушением функции почек тяжелой степени оставалось в диапазоне, который наблюдался в других группах без коррекции дозы.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, опирающиеся на традиционные фармакологические исследования безопасности, токсичности при применении многократных доз, генотоксического действия и токсичности по репродуктивных органов, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.

Исследования острой токсичности и токсичности повторных доз на животных после введения бемипарина обнаружили изменения, представляют собой в основном оборотные дозозависимы геморрагические поражения в месте введения препарата. Они были признаны результатом чрезмерно высокой фармакологической активностью.

В исследованиях репродуктивной токсичности бемипарина, проведенных на беременных крысах и кроликах между 6-м и 18-м днем ​​беременности, не было отмечено летальных случаев. Основными зарегистрированными клиническими признаками репродуктивной токсичности были подкожные гематомы, которые также можно отнести к фармакологических эффектов исследуемого препарата. У плодов не было выявлено никаких эмбриотоксических эффектов, связанных с препаратом, включая внешние нарушения строения, повреждения скелета или внутренних органов.

Лечение установленного тромбоза глубоких вен, сопровождающееся или не сопровождается эмболией легочной артерии, в тяжелой фазе.

• Повышенная чувствительность к бемипарина натрия, гепарина или к веществам свиного происхождения или любой вспомогательного вещества.
• Наличие в анамнезе подтвержденной иммунологически обусловленной гепарин тромбоцитопении (ГИТ) или подозрение на нее.
• Активные кровотечения или повышенный риск кровотечений, обусловленный нарушением свертывания крови.
• Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы.
• Повреждения или оперативные вмешательства в области центральной нервной системы, органов зрения или слуха в течение последних 2-х месяцев.
• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), сопровождающий гепарин тромбоцитопения.
• Острый бактериальный эндокардит и подострый бактериальный эндокардит.
• Любые органические нарушения с высоким риском кровотечений (например активная язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия).
• Пациентам, принимающим гепарин для лечения, а не для профилактики, региональная анестезия и плановое хирургическое вмешательство противопоказаны.

Лекарственные взаимодействия бемипарина не изучены, а информация в этом разделе опирается на данные, полученные для других низкомолекулярных гепаринов.

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина с:

антагонисты витамина K, за исключением острой фазы при лечении пациентов с венозной тромбоэмболических болезнью.

Другие антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты и НПВС, тиклопидин, клопидогрел и другие ингибиторы тромбоцитов, системные глюкокортикоиды и декстран.

Все вышеперечисленные препараты усиливают фармакологический эффект бемипарина в результате добавления их действия к действию бемипарина по коагуляции и / или функции тромбоцитов и, таким образом, увеличивают риск кровотечений.

В случае невозможности избежать такого одновременного применения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Одновременное назначение лекарственных средств, повышающих концентрацию калия в сыворотке крови, следует осуществлять под особенно пристальным медицинским контролем.

Относительно бемипарина нельзя исключить взаимодействие гепарина с нитроглицерином, вводимый внутривенно (это может привести к снижению эффективности).

Упаковка содержит разовую дозу препарата. После применения неиспользованный содержимое шприца необходимо утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Не использовать, если защитная пленка упаковки раскрыта или повреждена. Использовать только прозрачный бесцветный или желтоватый раствор, не содержащий частиц.

Не вводить путем инъекции. В связи с риском развития гематом следует избегать внутримышечных инъекций других препаратов в период лечения бемипарином.

Кинетика бемипарина может быть нарушена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Рекомендуемый регулярный мониторинг состояния таких пациентов. Тщательную оценку индивидуального риска возникновения кровотечения и тромбоза у этих пациентов следует провести до начала лечения. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина

30-80 мл / мин) коррекции дозы не считается необходимым, хотя следует проявлять осторожность (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, тромбоцитопенией, камнями в почках или мочекаменной болезнью, сосудистыми нарушениями радужки или сетчатки глаза, а также с любыми другими органическими нарушениями, связанными с повышенным риском развития кровотечений, так же, как и при проведении спинномозговой или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Бемипарин, как и другие препараты группы низкомолекулярного гепарина, может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью на фоне существующего метаболического ацидоза, повышенного уровня калия в плазме крови или у пациентов, применяющих калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, но такая гиперкалиемия, как правило, обратима. У пациентов группы риска необходимо определять уровень электролитов плазмы крови перед назначением бемипарина и регулярно его контролировать на протяжении лечения, особенно если продолжительность терапии 7 дней.

Иногда в начале лечения гепарином наблюдается легкая преходящая тромбоцитопения (I типа) (количество тромбоцитов 100000 / мм 3 -150000 / мм 3 ), связанная с временной активацией тромбоцитов. Как правило, это состояние не вызывает осложнений, следовательно, терапию можно продолжать.

Редко развивается тяжелая, обусловленной антителами тромбоцитопении (II типа) с количеством тромбоцитов значительно ниже 100000 / мм 3 . Такая реакция обычно возникает между 5-м и 21-м днями терапии. У пациентов с гепарин тромбоцитопения в анамнезе это осложнение может развиться быстрее. Поэтому рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения бемипарином в первый день терапии, далее - регулярно с интервалом в 3-4 суток и после окончания лечения. На практике, если в присутствии бемипарина, других НМГ и / или гепарин наблюдается значительное снижение количества тромбоцитов (30-50%), что сочетается с положительными или неизвестными результатами испытаний in vitro на наличие антитромбоцитарных антител, бемипарин необходимо немедленно прекратить и назначить альтернативное лечение .

Как при назначении других гепарин, в случае назначения бемипарина наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предыдущим покраснением или болезненными эритематозными пятнами. В таких случаях терапию следует немедленно отменить.

Профилактическое применение гепарина в сочетании с эпидуральной или спинномозговой анестезией или люмбальной пункции очень редко может приводить к развитию эпидуральной или спинномозговой гематомы, из-за чего может развиться длительный или постоянный паралич. Риск развития гематомы повышается при использовании эпидурального или спинномозгового катетера для проведения анестезии, при одновременном применении препаратов, влияющих на свертываемость крови, например НПВП, ингибиторов агрегации тромбоцитов или антикоагулянтов, а также при травматической или многократной пункции.

При принятии решения о временной интервал между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением или удалением эпидурального или спинномозгового катетера необходимо учитывать характеристику препарата и состояние пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарина можно вводить не ранее чем через 4:00. Введение следующей дозы бемипарина также должно быть отсрочено до завершения хирургической процедуры. В случае, если пациент получает терапевтические дозы бемипарина натрия (115 МЕ / кг один раз в сутки), потребуется увеличение времени ожидания (24 часа).

При принятии решения о назначении терапии антикоагулянтами в контексте проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии необходимо быть исключительно осторожным и проводить частый контроль состояния пациента с целью выявления симптомов неврологических нарушений, в частности боли в спине, нарушение чувствительности и моторики (онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункции кишечника и мочевого пузыря. Медицинский персонал должен уметь выявлять такие симптомы. Пациенты должны немедленно информировать медсестер или врачей о возникновении указанных симптомов. При подозрении на наличие эпидуральной или спинномозговой гематомы необходимо немедленное установление диагноза и принятия терапевтических мер, вплоть до спинномозговой декомпрессии.

Беременность.

Исследования на животных не выявили у бемипарина каких-либо признаков тератогенности. Клинические данные по применению бемипарина у беременных ограничены, поэтому беременным препарат назначают с осторожностью. В настоящее время информации о способности бемипарина проникать через плацентарный барьер.

Период кормления грудью.

В настоящее время нет достаточной информации о том, проникает бемипарин в грудное молоко, поэтому в случае необходимости назначения ЦИБОР кормления грудью, нужно избегать кормления грудью.

Цибор не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство следует использовать немедленно после его раскрытия.

Взрослые.

Лечение тромбоза глубоких вен. Применяют подкожное введение ЦИБОР в дозе 115 МЕ антифактора-Xa на кг массы тела 1 раз в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения 7 ± 2 суток. Дневная доза обычно соответствует таким дозировкой и объемам заполненных шприцев (в зависимости от массы тела) <50 кг - 0,2 мл (5000 МЕ анти-Xa фактора); 50-70 кг - 0,3 мл (7500 МЕ антифактора-Xa) 70 кг - 0,4 мл (10000 МЕ антифактора-Xa). Для пациентов с массой тела более 100 кг дозу следует определять из расчета 115 МЕ антифактора-Xa на кг массы тела в сутки, учитывая концентрацию антифактора-Xa 25000 МЕ / мл. При отсутствии противопоказаний применение оральных антикоагулянтов следует начинать через 3-5 суток после начала применения ЦИБОР, причем дозировку следует подбирать так, чтобы Международное нормализованное отношение (МНО) было в 2-3 раза выше контрольной величины. Применение бемипарина можно прекратить при достижении определенного МНО.

Терапию пероральными антикоагулянтами следует продолжать в течение по крайней мере 3 месяцев.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется при условии, что функция почек не изменена (см. Раздел «Способ применения и дозы (Нарушение функции почек)», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

(См. Раздел «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) коррекция дозы не требуется. Однако рекомендуется тщательный мониторинг.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин) может влиять на фармакокинетику бемипарина. После тщательной оценки индивидуального риска возникновения кровотечения и тромбоза у данных пациентов (особенно при наличии легочной эмболии) может потребоваться коррекция дозы. В последнем случае, на основании фармакокинетических данных, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью для лечения установленного тромбоза глубоких вен в острый период может быть рекомендовано до 75% дозы (примерно 85 анти-Ха / кг один раз в сутки). Рекомендуется тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность измерения пиковых уровней анти-Ха примерно через 4:00 после введения.

Пациенты с нарушением функции печени.

Недостаточное количество данных не позволяет дать рекомендации по коррекции дозы бемипарина для данной категории пациентов.

Способ применения. Техника подкожной инъекции.

Предварительно заполненные шприцы готовы для непосредственного применения и не требуют стерилизации перед инъекцией. Когда Цибор вводят подкожно, инъекцию необходимо вводить в подкожно-жировой слой переднебоковой области живота или заднебоковой области поясницы попеременно с правой и левой стороны. Игла вводится на всю глубину перпендикулярно, а не под углом, в складку кожи, формируется большим и указательным пальцами. Складку кожи не расправляют, ее следует удерживать до окончания инъекции. Место инъекции растирать нельзя.

Перед введением не следует нажимать поршень для удаления пузырьков воздуха, чтобы избежать потери лекарственного средства.

Безопасность и эффективность применения ЦИБОР детям, поэтому назначать его детям не рекомендуется.

Главным проявлением передозировки является кровотечение. В случае возникновения кровотечения решение об отмене терапии бемипарином следует принимать в зависимости от тяжести геморрагии и риска тромбоза. Незначительные геморрагии редко требуют специального лечения. Значительные кровотечения могут требовать применения протамина сульфата. Нейтрализация бемипарина протамина сульфатом изучалась в системах in vitro и in vivo с целью наблюдения за снижением анти-Ха-активности и воздействием на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Протамина сульфат приводит к частичному снижению активности анти-Ха фактора бемипарина в течение 2-х часов после внутривенного применения в дозе 1,4 мг протамина сульфата на 100 анти-Xa фактора.

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как гематома и / или экхимозы в месте инъекции, которые наблюдались примерно у 15% пациентов, получавших Цибор. Длительное применение гепарина может привести к развитию остеопороза.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 - <1/10); иногда (≥ 1/1000 - <1/100); редко (≥ 1/10000 - <1/1000); Очень редко

(<1/10000) и неизвестно (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Частота побочных реакций при применении бемипарина соответствует частоте побочных реакций, наблюдаемых при применении других препаратов группы низкомолекулярного гепарина, и приводится в таблице ниже:

Сообщение о подозреваемых побочные реакции : очень важно сообщать о подозреваемых побочные реакции после регистрации препарата. Это позволяет непрерывно наблюдать за соотношением польза / риск лекарственного средства.

2 года. После вскрытия препарат Цибор следует немедленно использовать. Не используйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в связи с тем, что исследования на совместимость не проводились.

Блистер, покрытый защитной пленкой, содержащей 2 предварительно заполненных шприца; по 0,2 мл или 0,3 мл или 0,4 мл раствора для инъекций в каждом; по 1 или 5, или 50 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.