Основные физико-химические свойства
Непрозрачные капсулы белого цвета с голубой полосой и надписями "7767" и "100 (100 мг)" или с золотой полоской и надписями "7767" и "200 (200 мг)";
Состав
Каждая капсула содержит целекоксиб - 100 мг или 200 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, натрия лаурилсульфат, повидон, магния стеарат
Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, краситель - оксид железа Е172 (капсулы 200 мг), краситель - индиготин Е 132 (капсулы 100 мг).
Фармакологическая группа
Противовоспалительные и антиревматические средства. Нестероидные противовоспалительные средства (специфический / селективный ингибитор циклооксигеназы - 2 М01 АН01).
Фармакологические свойства
Целекоксиб - препарат нового класса, ингибирует синтез простагландинов путем специфического угнетения циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) в терапевтических концентрациях у человека. Целекоксиб не оказывает ингибуючои действия на ЦОГ-1. ЦОГ-2 у человека активируется в ответ на воспалительные стимулы. Повышение активности фермента приводит к синтезу и накоплению воспалительных простагландинов, прежде всего простагландина Е2, которые вызывают воспаление, отек и боль. Целекоксиб обладает противовоспалительным и анальгезирующее действие, блокируя продукцию воспалительных простагландинов путем ингибирования ЦОГ-2.
Исследования in vivo и ex vivo показали, что целекоксиб обладает очень низким сродством к циклоксигеназы-1 (ЦОГ-1). Благодаря этому целекоксиб в терапевтических дозах не влияет на синтез простагландинов, который происходит при активации ЦОГ-1 и, соответственно не влияет на нормальные ЦОГ-1 - зависимые процессы в тканях, прежде всего в желудке, кишечнике и тромбоцитах.
Дополнительная информация, полученная в клинических исследованияхэндоскопические исследования
В ходе пяти рандомизированных исследований, которые включали около 4,500 пациентов с артритом не было обнаружено взаимосвязи между повышением дозы целекоксиба и частотой возникновения гастродуоденальных язв.
Целебрекс не влияет на функцию тромбоцитов. У здоровых добровольцев Целебрекс в терапевтических дозах и дозах, в 6 раз превышали терапевтические дважды в день , не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.
Неспецифические ингибиторы ЦОГ значительно подавляли агрегацию тромбоцитов и вызвали увеличение времени кровотечения.
Фармакокинетика.
абсорбция
Фармакокинетика целекоксиба изучалась примерно в 1500 пациентов. Натощак целекоксиб хорошо всасывается концентрация в плазме достигает пика примерно через 2-3 часа. Биодоступность капсул при приеме составляет 99% по сравнению с биодоступностью суспензии (оптимальная форма для приема). Фармакокинетика целекоксиба линейная и пропорциональна дозе в диапазоне терапевтических дозировок.
распределение
Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97% при терапевтической концентрации. В крови препарат практически не связывается с эритроцитами.
употребление пищи
Прием пищи (с большим содержанием жиров) задерживает всасывание целекоксиба, приводит к увеличению максимальной концентрации примерно на 4:00 и повышает биодоступность приблизительно на 20%.
метаболизм
Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилювання, окисления и частично, глюкуронирования. Исследования in vitro и in vиvo показали, что метаболизм препарата опосредуется, главным образом, через цитохром Р450CYP2С9. Фармакологическое действие определяется только самим целекоксибом, в основных метаболитов, которые находятся в крови, ингибирующей активности по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 не выявлено.
экскреция
Экскреция целекоксиба происходит главным образом в печени. В неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% дозы. При повторном применении период полувыведения составляет 8-12 ч, а клиренс - около 500 мл / мин. При повторном приеме равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней. Индивидуальная вариабельность параметров фармакокинетики (AUC, Сmах, период полувыведения) составляет примерно 30%. В равновесном состоянии объем распределения у взрослых здоровых лиц молодого возраста равен примерно 500 л / 70кг, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Доклинические исследования свидетельствуют, что препарат проникает через гематоэнцефалический барьер.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет средние значения максимальной концентрации и AUC увеличиваются в 1,5-2 раза. Этот эффект зависит, главным образом, от массы тела, а не от возраста пациента. Уровни целекоксиба были выше у пациентов с меньшей массой тела, поэтому они повышены у пожилых людей, у которых средняя масса тела в целом ниже, чем у молодых людей. У женщин пожилого возраста наблюдается тенденция к более высокой концентрации препарата в плазме, по сравнению с мужчинами того же возраста. Любая коррекция дозы обычно не требуется. Однако у пожилых людей с низкой массой тела (менее 50 кг) рекомендуется начинать лечение с минимальной терапевтической дозы.
Результаты мета-анализа фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба у чернокожих человек примерно на 40% выше, чем у белых. Причина и клиническое значение этого факта неизвестны, поэтому в первой указанной категории лиц рекомендуется начинать лечение с минимальной терапевтической дозы.
Нарушение функции печени:
Концентрации целекоксиба у больных с легкими нарушениями функции печени существенно не отличались от таковых у пациентов контрольной группы, подобранных по возрасту и полу. У больных с умеренными нарушениями печеночных функций концентрации целекоксиба в плазме крови примерно вдвое выше, чем в контрольной группе.
Коррекция дозы при наличии легкой недостаточности клеток печени не требуется. У больных с умеренными нарушениями начинать лечение Целебрексом следует с минимальной рекомендованной дозы. Клинический опыт применения препарата у больных с тяжелыми нарушениями печеночных функций отсутствует.
Нарушение фукции почек
У добровольцев пожилого возраста с возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (средняя СКФ> 65 мл / мин / 1,73 м 2 ) и у больных стабильной хронической почечной недостаточностью (СКФ 35-60 мл / мин / 1,73 м 2 ) фармакокинетика целекоксиба была подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Существенной взаимозависимости между уровнем креатина в сыворотке (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба не выявлено. Наличие тяжелой почечной недостаточности не должна влиять на клиренс целекоксиба, так как основным путем его выделения является метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов.
Влияние на почки:
На сегодня сравнительная роль ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологии почек конечном не установлена. Целебрекса снижает выведение ПГЕ 2 и 6-кето-ПГЕ 1 (метаболит простациклина) с мочой, но не влияет на уровень тромбоксана В2 (ТХВ2) в сыворотке и выведение 11-дегидро-ТХВ2 (метаболит тромбоксана) с мочой (оба соединения являются продуктами ЦОГ 1). Специальные исследования показали, что Целебрекс не вызывает снижения СКФ у пожилых людей и больных хронической почечной недостаточностью в отличие от неспецифических ингибиторов ЦОГ, которые снижают эти показатели. В этих исследованиях у больных с артритом частота периферических отеков была подобна таковой при применении неспецифических ингибиторов ЦОГ (имеющие также ингибирующее активность по отношению к ЦОГ-2). Указанный эффект был наиболее выражен у пациентов, получавших сопутствующую терапию диуретиками. Однако, при этом увеличение количества случаев артериальной гипертензии и сердечной недостаточности не наблюдалось, а периферические отеки были легкими и проходили самостоятельно.
Доклинические данные по безопасности. В стандартных доклинических исследованиях при изучении хронической токсичности, мутагенности и канцерогенности какого-то особого риска для человека не обнаружено.
У крыс наблюдалось влияние на зародыш (его гибель до и после имплантации), что можно было ожидать при применении ингибитора ЦОГ-2. Указанные эффекты не сопровождались стойким нарушением репродуктивной функции.
Показания
Симптоматическая терапия при остеоартрите и ревматоидном артрите, острая боль, первичная дисменорея, как дополнение к обычной терапии при аденоматозных колоректальных полипах.
Способ применения и дозы
Стандартная рекомендованная суточная доза составляет 200 мг один или два раза на прием независимо от приема пищи. При необходимости препарат может быть назначен по 200 мг дважды в день.
Симптоматическая терапия при ревматоидном артрите рекомендуемая суточная доза составляет 200-400 мг в два приема.
Симптоматическая терапия при остеоартрите: рекомендуемая суточная доза 200 мг, может назначаться 1 раз в день или по 100 мг 2 раза в день. При необходимости препарат может быть назначен до 400 мг в два приема.
Острая боль: Рекомендуемая доза в начале 400 мг, если необходимо, то добавляется 200 мг в первый день. В дальнейшем рекомендуется доза 200 мг дважды в день.
Лечение первичной дисменореи: Рекомендуемая доза в начале 400 мг, если необходимо, то добавляется 200 мг в первый день. В дальнейшем рекомендуется доза 200 мг дважды в день.
Аденоматозные полипы: Рекомендуемая доза 400 мг дважды в день, во время приема пищи.
Пожилые люди : коррекция доза обычная не нужна. Однако у пожилых людей с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени у больных с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У больных с умеренным нарушением функции печени лечение Целебрексом следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Нарушение функции почек у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Клинический опыт применения у больных с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.
Дети : исследование целебрекса у пациентов моложе 18 лет не проводились.
Побочное действие
В контролируемых клинических исследованиях наблюдались следующие побочные эффекты:
Часто (> 1% и <10%)
Тело в целом: аллергические реакции, гриппоподобные симптомы, травмы
Сердечно-сосудистые : периферические отеки
Желудочно-кишечные : боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, стоматологические нарушения
Нервная система : головная боль, головокружение.
Психиатрические : бессонница.
Респираторные : фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Кожные : зуд, сыпь.
Редкие (0,1-1%)
Гематологические : анемия, экхимозы, тромбоцитопения
Сердечно-сосудистые : артериальная гипертензия, аритмия, покраснение, тахикардия
Желудочно-кишечные : рвота.
Психиатрические : тревога, сонливость.
Кожаные : крапивница, алопеция
Другие: шум в ушах, нечеткость зрения.
Редкие (<0,1%)
Сердечно-сосудистые: сердечная недостаточность
Желудочно-кишечные : язва желудка, 12-перстной кишки и пищевода, перфорация кишечника, панкреатит.
Иммунная система : ангионевротического отека, буллезная сыпь
Печень: повышение печеночных ферментов.
Психиатрические: спутанность.
пост маркетинговые
Желудочно-кишечные: желудочно-кишечные кровотечения
Иммунная система : анафилаксия
Печень и желчно выделительная система: гепатит
Психиатрические: галлюцинации
Урологические: острая почечная недостаточность
Кожа и придатки: эксфолиативные поражения (включая мультиформную эритема и синдром Стивенса-Джонсона) васкулит, реакции фото чувствительности.
Противопоказания
Целебрекса противопоказан для пациентов с повышенной чувствительностью к любому компоненту препарата пациентов с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам.
Больные, у которых крапивница или аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая другие специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Метаболизм целекоксиба происходит, главным образом, в печени под влиянием цитохрома Р450 CYP2С9. Если известно, или подозревается, что у больного низкая активность CYP2С9, то целебрекса должно назначать осторожно, учитывая возможность значительного повышения уровня препарата в плазме вследствие снижения метаболического клиренса.
Взаимодействие с варфарином (см раздел Особенности применения) :
Флуконазол и кетоназол . Совместное назначение флконазола в дозе 200 мг один раз в день приводит к повышению концентрации целекоксиба в плазме вдвое. Такое повышение наблюдается благодаря ингибирования метаболизма целекоксиба через CYPP450 2C9. У больных, получающих ингибитор CYP2С9 флуконазол, лечение Целебрексом следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Кетоназол, ингибитор CYP3F4 ингибитор не влиял на метаболизм целекоксиба. Влияние препаратов - индукторов CYP2С9 (рифампицина, карбамазепина, барбитуратов) на фармакокинетику целекоксиба не изучали.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что целекоксиб угнетает CYP2D6, хотя и не является его субстратом. В исследованиях in vivo признаков клинически значимого взаимодействия с пароксетином, что является субстратом и ингибитором CYP2D6, не обнаружено.
Ингибиторы АПФ : ингибиторы простагландинов могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФпры совместном применении. Однако, клинические исследования по лизиноприл не показали значительного фармакодинамического взаимодействия относительно кровяного давления.
Диуретики: Клинические исследования доказали, что у некоторых пациентов НПВС могут уменьшать натрийуретический эффект фуросемида или тиазидами путем ингибирования синтеза простагландинов.
Оральные контрацептивы: целекоксиб не проявлял значительного клинического взаимодействия на фармакокинетику оральных контрацептивов.
Литий: У здоровых добровольцев, концентрации лития в плазме повышались примерно на 17% при одновременном применении с целекоксибом. Тщательный мониторинг должен быть проведен пациентам, принимающим литий при назначении и отмене целекоксиба.
Aspirin: целебрекса возможно принимать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в малых дозах. Учитывая отсутствие влияния на агрегацию тромбоцитов, Целебрекс не является альтернативой ацетилсалициловой кислоте в профилактике сердечно-сосудистых осложнений.
Другие: Не выявлено клинического взаимодействия целекоксиба и антацидов (алюминий и магний) омепразола, метотрексата, глибенкламида, фенитоина и толбутамида.
Передозировка
Клинический опыт по передозировки ограничен. У добровольцев Целебрекс применяли в дозах до 1200 мг однократно и дважды в день повторно без наличия клинически значимых побочных эффектов. В случае возможной передозировки необходимо выполнить комплекс соответствующих симптоматических мероприятий. Диализ вряд ли является эффективным путем выведения препарата.
Особенности применения. ЖКТ эффекты: У больных с обострением язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки перед началом лечения Целебрексом следует дождаться полного рубцевания язвы. Пациенты с наибольшим риском развития желудочно-кишечных эффектов: старики, которые применяют НПВС, пациенты страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациенты, принимающие аспирин или те, у которых есть болезни желудочно-кишечного тракта в анамнезе.
Использование с варфарином: Следует проводить мониторинг антикоагулянтной активности у пациентов, получающих варфарин или другие аналогичные препараты, особенно в течение нескольких дней после начала лечения Целебрексом, или при изменениях режима его дозирования, так как применение целебрекса у таких больных повышает риск геморрагических осложнений. В связи с увеличением протромбинового времени у пожилых пациентов, одновременно принимавших варфарин и Целебрекс, отмечались случаи кровотечений.
Задержка жидкости и отеки Как и при применении других ингибиторов простагландинов, у некоторых больных, получавших Целебрекс, наблюдались задержка жидкости и отеки.
В связи с этим Целебрекс следует применять с осторожностью у больных с сердечной недостаточностью или другими состояниями с потенциальным риском задержки жидкости.
Эффекты на почку: Надо постоянно контролировать показатели функции почек при приеме целекоксиба. Особую осторожность надо проявлять в дегидратированных пациентов. Желательно назначать целекоксиб после регидратацию.
Эффекты на печень Пациенты с серьезными поражениями печени не исследовались. Использование целекоксиба у пациентов с серьезными поражениями печени не рекомендуется. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с поражением печени средней степени тяжести и начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Пациентам с симптомами печеночной дисфункции должен проводиться тщательный контроль .
Анафилактоидные реакции: У пациентов, ранее принимавших Целебрекс без каких-либо осложнений, могут наблюдаться анафилактические реакции, что, в общем, характерно для всех НПВС.
Уменьшая воспаление, целекоксиб может уменьшить значение некоторых симптомов, например, лихорадки, в диагностике инфекций.
Аденоматозная полипоз: лечение целекоксибом не снижает риск развития рака желудочно-кишечного тракта и необходимости проведения колэктомии.
Применение во время беременности . Клинических данных по применению целебрекса у беременных женщин нет. В исследованиях на животных препарат проявлял токсическое действие по отношению к развитию плода. Потенциальный риск его применения во время беременности у человека неизвестен. Целебрекса не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда это крайне необходимо. Влияние на закрытие артериального протока у человека не изучалось, поэтому следует избегать применения целебрекса в третьем триместре беременности.
Применение во время кормления грудью . Исследования у крыс показали, что целекоксиб выводится с грудным молоком, где его концентрации подобны в плазме. Неизвестно, выводится целекоксиб в молоко или нет. Потому что многие лекарства выводится в молоко и может вызвать побочные реакции у младенцев, применять целекоксиба в период лактации следует только в случае, когда ожидаемый эффект для матери превышает потенциальный риск для младенца.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Влияние целебрекса на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучали. Однако, учитывая фармакодинамические свойства и особенности побочных эффектов препарата, вряд ли следует ожидать значительного влияния.
