Трасилол : инструкция по применению

Действующее вещество : aprotinin;

1 флакон (50 мл) содержит апротинина 500000 калликреин инактивирующих единиц (КИО)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций, раствор натрия гидроксида и / или кислоты соляной (для установки рН).

Раствор для инфузий.

Ингибиторы протеиназ.

Профилактика с целью снижения периоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии при проведении сердечно-легочного шунтирования в ходе операций аортокоронарного шунтирования у пациентов с повышенным риском кровопотери или гемотрансфузии.

Гиперчувствительность к апротинину.

Пациенты с положительным результатом теста на определение апротинин-специфических IgG антител относятся к группе повышенного риска развития анафилактической реакции при введении апротинина. Несмотря на это, применение апротинина противопоказано для этой категории пациентов.

В случае, если к лечению препаратом невозможно провести тест на определение апротинин-специфических IgG антител, введение апротинина пациентам, если для них было вероятным введение препарата в пределах последних 12 месяцев, противопоказано.

Способ применения и дозы.

Трасилол ® вводят внутривенно, медленно путем внутривенной инъекции или инфузии. Максимальная скорость введения 5 - 10 мл / мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Вводить Трасилол ® следует через магистральные вены, не использовать их для ввода других препаратов.

Всем пациентам перед введением препарата Трасилол ® следует провести соответствующий тест для определения апротинин-специфических IgG антител. 

В связи с высоким риском развития аллергических / анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин. до введения основной дозы Трасилол ® следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10000 КИО). При отсутствии негативных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых Н 1 - и Н 2 рецепторов за 15 мин до введения пробной дозы Трасилол ® . В любом случае должны быть начеку стандартные средства неотложной помощи, для лечения аллергической / анафилактической реакции.

Взрослым пациентам рекомендуется такой режим дозирования

Начальная доза составляет 1000000 - 2000000 КИО, вводится путем инъекции или инфузии в течение 20 - 30 мин после введения в анестезию и к проведению стернотомии. Следующие 1000000 - 2000000 КИО добавляют до первоначального объема аппарата «сердце - легкие». Чтобы избежать несовместимости апротинина и гепарина при добавлении до первоначального объема аппарата, каждый из этих средств следует добавлять до первоначального объема в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения перед смешиванием с другим компонентом.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250 000 - 500 000 КИО / ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должна превышать 7000000 КИО.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным клинических исследований, при сниженной функции почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости изменять режим дозирования для пациентов пожилого возраста.

Аллергические / анафилактические реакции

У пациентов, ранее не применяли апротинин, аллергические / анафилактические реакции развиваются редко. При повторном применении апротинина частота развития аллергических / анафилактических реакций достигает 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических / анафилактических реакций составляет 0,9%. Частота развития тяжелых аллергических / анафилактических реакций повышается, если в течение 6 месяцев апротинин применяется более чем 2 раза. Даже если при повторном применении апротинина не наблюдалось аллергических реакций, последующее введение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в единичных случаях - с летальным исходом.

Симптомами аллергических / анафилактических реакций могут быть:

со стороны органов дыхания : астма (бронхоспазм);

со стороны сердечно-сосудистой системы : артериальная гипотензия

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : крапивница, зуд, сыпь,

со стороны пищеварительной системы : тошнота.

В случае развития аллергических реакций при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить, в случае необходимости, проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение адреналина / эпинефрина, ГКС.

Сердечно-сосудистая система.

При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проводили операции аортокоронарного шунтирования, частота развития инфаркта миокарда по сообщениям исследователей у пациентов, получавших апротинин, составляла 5,8% по сравнению с 4,8% у пациентов, получавших плацебо с разницей в 0,98% между группами (апротинин n = 3817 и плацебо n = 2682, по состоянию на апрель 2005 года).

В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к повышению частоты развития инфаркта миокарда, ассоциированного с применением апротинина; другие исследования, напротив, обнаружили меньшую частоту возникновения инфаркта миокарда при применении препарата Трасилол ® всравнении с плацебо.

В многоцентровом исследовании у пациентов, которым проводили первичное аортокоронарное шунтирование, риск закрытия шунта (окклюзии коронарной артерии) у пациентов, получавших апротинин, был выше по сравнению с применением плацебо. Результаты субанализ продемонстрировали, что в одном центре главной причиной оказалась неадекватна доза гепарина, в другом центре применялась нестандартная технология консервации шунта. Кроме того, не рекомендуется проводить забор крови для определения показателей свертываемости из вены, в которую вводился апротинин. В этом исследовании различий между группами терапии по частоте возникновения инфарктов миокарда или летальности выявлено не было.

Ниже перечислены побочные эффекты, полученные на основании плацебо-контролируемых клинических исследований с применением апротинина, и их частота (апротинин n = 3817 и плацебо n = 2682, по состоянию на апрель 2005 года).

Побочные эффекты, полученные на основании постмаркетинговых сообщений (n = 584 сообщению, по состоянию на апрель 2005 года), выделенные полужирным курсивом в таблице.

описание	частые > 1% <10%	редкие > 0,1% <1%	одиночные > 0,01% <0,1%	очень редкие <0,01%
Общие расстройства или состояние места введения
Реакции в месте инфузии				Реакции в месте инъекции / инфузии (Тромбо) флебит в месте инфузии
заболевания сердца
заболевания миокарда		Ишемия миокарда, тромбоз / окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда
перикардиальный выпот		перикардиальный выпот
васкулярные расстройства
Эмболии и тромбозы		тромбоз	Артериальный тромбоз (с его органспецифичнимы проявлениями, которые могут касаться жизненно важных органов, таких как почки, легкие, головной мозг)	Эмболия легочной артерии
Со стороны кровеносной и лимфатической системы
Изменения свертывания крови				Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, коагулопатия
Со стороны иммунной системы
Реакции острой гиперчувствительности			Аллергические реакции, анафилактические / анафилактоидные реакции	Анафилактический шок (потенциально угрожающий жизни)
Со стороны мочевыделительной системы
Нарушение функции почек		олигурия, острая почечная недостаточность, некроз почечных канальцев

Передозировки.

Сегодня неизвестные симптомы передозировки или интоксикации.

Антидота к препарату не существует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет результатов соответствующих хорошо контролируемых исследований по применению препарата Трасилол ® в период беременности. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного и эмбриотоксического действия апротинина.

Однако в соответствии с рекомендациями, применение препарата Трасилол ® при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При оценке соотношения польза / риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.п., а также терапевтических мер, принимаемых для устранения этих реакций.

Неизвестно, выводится апротинин в грудное молоко.

Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, попавшая в молоко, влиять на организм ребенка.

Дети. Эффективность и безопасность препарата не установлены для этой группы пациентов, поэтому им не следует применять этот препарат.

Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль на наличие механических частиц и изменения цвета непосредственно перед применением. Не использовать остатки раствора для последующего введения.

Особенности применения.

При применении апротинина, особенно у пациентов, применили препарат в прошлом, возможно развитие аллергических / анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза / риск. Хотя большинство случаев анафилаксии наблюдаются при повторном введении препарата в течение первых 12 месяцев, сообщалось также о единичных случаях анафилаксии, которые наблюдались при повторном введении более чем через 12 месяцев.

При применении апротинина должны быть начеку стандартные средства для неотложного лечения аллергических / анафилактических реакций в случае их возникновения.

Всем пациентам при лечении апротинина сначала вводится пробная доза для оценки вероятности возникновения аллергических реакций. Перед введением пробной дозы апротинина следует провести интубацию пациента и должны быть начеку средства для быстрой кануляции, чтобы, в случае необходимости поместить пациента на экстракорпоральной циркуляции. Пробная доза должна вводиться в операционной.

Пробная доза составляет 1 мл (10000 КИО) апротинина, должна вводиться всем пациентам со временем наблюдения как минимум 10 мин. до введения основной дозы препарата. За 15 мин. до введения терапевтической дозы препарата Трасилол ® возможно применение блокаторов гистаминовых Н 1 - и Н 2 рецепторов.

Однако аллергические / анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось. Если при применении препарата возникают реакции гиперчувствительности, введение препарата следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической / анафилактической реакции.

При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проводили операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, получавших терапию апротинин, было обнаружено повышение сывороточных уровней креатинина> 0,5 мг / дл по сравнению с базовым уровнем. Несмотря на это, перед введением апротинина пациентам с нарушением функции почек в анамнезе или пациентам, относящимся к группе риска (например, получающих терапию аминогликозидами) следует тщательно взвесить пользу от лечения и возможные риски.

При сравнении методом исторического контроля сообщалось о росте частоты почечной недостаточности и смертности у пациентов, лечившихся апротинина при проведении сердечно-легочного шунтирования с глубокой гипотермический остановкой кровообращения при операции на грудном отделе аорте. Несмотря на это, при этих обстоятельствах апротинин следует применять с крайней осторожностью на фоне адекватной терапии гепарином. 

Дополнительная информация по применению трасилол для больных с экстракорпоральной циркуляцией:

У пациентов, получающих терапию апротинина при проведении сердечно-легочного шунтирования, для контроля адекватной антикоагуляции рекомендуется применять один из следующих методов:

1). Определение времени активированного свертывания (ЧАЗ).

Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест подвергается влиянию различных эффектов при разведении и температурного фактора при проведении сердечно-легочного шунтирования. ЧАЗ тест с каолином не увеличивается до такой степени при наличии апротинина, как ЧАЗ тест с целю. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ЧАЗ теста с целю - 750 с и ЧАЗ теста с каолином - 480 с при наличии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии. Обратите внимание на рекомендации производителя ЧАЗ теста по интерпретации результатов при наличии апротинина.

2). Определение фиксированной дозы гепарина.

Стандартная доза гепарина, вводимого в кануляции сердца и количество гепарина, которая добавляется до первоначального объема в аппарате искусственного кровообращения (АИК) должна составлять не менее 350 МЕ / кг. Дополнительная доза гепарина определяется на основании массы тела пациента и продолжительностью периода сердечно-легочного шунтирования.

3). Определение уровня гепарина.

Для определения уровня гепарина может применяться метод титрования протамином, на который не влияет апротинин. Для определения основной дозы гепарина до введения апротинина следует проводить оценку доза гепарина-ответ с помощью титрования протамином. Дополнительные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна снижаться ниже 2,7 ЕД / мл (2,0 мг / кг) или ниже уровня, определенного тестом «доза гепарина-ответ», проводимой к применению апротинина.

У пациентов, получавших Трасилол ® , нейтрализация гепарина протамином после прекращения сердечно-легочного шунтирования должна базироваться на основании фиксированного соотношения с количеством гепарина, вводимого или под контролем метода титрования протамина.

Трасилол нельзя использовать как гепарин-сберегающий средство.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Апротинин имеет дозозависимый ингибиторный эффект на действие тромболитических агентов, например, стрептокиназы, урокиназы, алтеплазы. 

 Фармакологические свойства. Фармакологические.

Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия и имеет антифибринолитические свойства. Образуя оборотные стехиометрические комплексы фермент-ингибитор, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего ингибирует фибринолиз.

Апротинин также ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях сердечно-легочного шунтирования и активации свертывания, вызванного контактом крови с посторонними поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях сердечно-легочного шунтирования. Системная воспалительная реакция приводит к взаимосвязанной активации системного гемостаза, фибринолиза, клеточного и гуморального воспалительного ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и т.п.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образования тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (CD 11b) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии сердечно-легочного шунтирования уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

При анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которым проведилы операции аортокоронарного шунтирования в группе пациентов, получавших полную дозу апротинина, отмечалось статистически значимое увеличение частоты (9,0% (185/2047)) повышение сывороточных уровней креатинина> 0, 5 мг / дл по сравнению с уровнем до терапии (6,6% (129/1957)). В большинстве случаев послеоперационная почечная дисфункция было не тяжелым и оборотной, частота повышения сывороточных уровней креатинина> 2,0 мг / дл по сравнению с базовым уровнем была сходной (1,1% по сравнению с 0,8%) в группе, применяла апротинин, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3 - 0,7 ч. Конечный период полувыведения составляет 5 - 10:00. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175 - 281 КИО / мл у больных, получающих лечение апротинина в ходе операции на сердце в следующем режиме: нагрузочная доза 2000000 КИО, 2000000 КИО на первоначальный объем инфузии, 500 000 КИО каждый час в течение операции в виде непрерывной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110 - 164 КИО / мл. Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при проведении сердечно-легочного шунтирования, и у женщин при операции гистероектомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50000 до 2000000 КИО. Связывание апротинина с белками плазмы определялось ex vivo в плазме крыс методом ультрацентрифугирования. Примерно 20% антифибринолитического активности проявлял препарат в несвязанном состоянии, тогда как 80% его было связано с белками плазмы. Равновесный объем распределения составляет около 20 л и общий клиренс - около 40 мл / мин. Апротинин накапливается в почках, и в меньшей степени - в хрящевой ткани. Накапливается в почках за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и за счет накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани возникает за счет аффинности апротинина, что является основой, и кислых протеогликанов хрящевой ткани.

Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.

Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер. Возможно, плацента не является абсолютно непроницаемой для апротинина, однако процесс проникновения происходит с очень малой скоростью.

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов - коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин обнаруживается в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы).

После введения 131 I-апротинина здоровым добровольцам в течение 48 часов 25 - 40% меченой субстанции определялось в виде неактивных метаболитов в моче.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушениями функции почек изменений фармакокинетических параметров апротинина не выявлено, коррекции режима дозирования не требуется.

Данные о безопасности, полученные на основании доклинических исследований.

Острая токсичность: результаты доклинических исследований свидетельствуют, что применение препарата в высокой дозе вызывает снижение артериального давления.

Токсическое воздействие на репродуктивную функцию: результаты доклинических исследований свидетельствуют также, что при внутривенном введении суточной дозы не обнаружено токсического воздействия на взрослую особь, эмбриотоксичности и фетотоксичности, не обнаружено негативного влияния на рост и развитие потомства, не обнаружено тератогенного эффекта.

Не выявлено мутагенного эффекта апротинина при исследовании в тесте Salmonella / микросомы и системе повреждения B. subtilis.

Прозрачный, бесцветный раствор.

В общем, Трасилол ® следует расценивать как средство, не совместим с другими препаратами. Не рекомендуется вводить апротинин смешанными инфузии.

Однако Трасилол ® совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиетилованого крахмала, лактатным раствором Рингера.

3 года. Не применять после истечения срока годности.

Хранить в недоступном для детей месте! Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С Не замораживать!

1 флакон (50 мл) в картонной упаковке.

По рецепту.