Резорба : инструкция по применению

Действующее вещество: zoledronic acid;

1 флакон содержит 4,26 мг золедроновой кислоты моногидрат, эквивалентно 4 мг кислоты золедроновой (безводной)

Вспомогательные вещества: натрия (Е 331), маннит (Е 421)

Растворитель: вода для инъекций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Ингибиторы резорбции костной ткани. Бисфосфонаты. Код АТС М05В А08.

• Адъювантной терапии гормонзависимого рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в предменопаузальный период вместе с гормонотерапией, которая включает применение агонистов гонадотропного рилизинг-гормона (GnRH).
• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного ствола, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (AIs).

• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к золедроновой кислоты, в других бисфосфонатов или к компонентам препарата. Гипокальциемия.

Препарат применяют внутривенно.

Адъювантной терапии гормонзависимого рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в предменопаузальный период вместе с гормонотерапией

Рекомендуемая доза Резорбы составляет 4 мг в виде инфузии каждые 6 месяцев.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Для взрослых пациентов (в том числе пациентов пожилого возраста) рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты. Содержимое флакона (4 мг золедроновой кислоты) растворить в 5 мл воды для инъекций. Чтобы порошок растворился полностью, флакон следует осторожно потрясти.

Полученный раствор необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и применять в виде однократной инфузии в течение не менее 15 мин 1 раз в 3-4 недели.

Пациенты также нуждаются в ежедневном назначение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Предотвращения потери массы костной ткани mа переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (Als).

Для взрослых пациентов (в том числе пациентов пожилого возраста) рекомендуемая доза при данном показании составляет 4 мг золедроновой кислоты 1 раз в 6 месяцев.

Пациенты также нуждаются в ежедневном назначение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью.

Для взрослых (в том числе пациентов пожилого возраста) рекомендуемая доза при гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке крови с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг / дл или 3 ммоль / л) составляет 4 мг золедроновой кислоты. Перед введением золедроновой кислоты следует оценить жидкостный баланс пациента и убедиться в том, что признаки обезвоживания отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью . Лечение гиперкальциемии у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после оценки риска и пользы лечения. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови> 400 мкмоль / л или> 4,5 мг / дл отсутствует. Пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль / л или <4,5 мг / дл особый режим дозирования не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями, и предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (Als).

В начале лечения Резорба пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли, а также женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (Als) необходимо определять уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Препарат Резорба не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин). Клинические исследования по применению золедроновой кислоты не проводились у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови, составлял> 265 мкмоль / л или> 3 мг / дл.

Пациентам вышеупомянутых категорий при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина - от 30 до 60 мл / мин) рекомендуются следующие дозы золедроновой кислоты:

Таблица 1

Дозы препарата были рассчитаны, исходя из заданной АUС 0,66 (мг / ч / л) (УК = 75 мл / мин).

Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая АUС, как у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата, а лечение следует прекратить, если функция почек ухудшится.

Лечение Зометы следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Инструкции по приготовлению уменьшенных дозах.

Содержимое флакона (4 мг золедроновой кислоты) растворить в 5 мл воды для инъекций.

Взять соответствующий объем необходимого полученного раствора:

4,4 мл - для дозы 3,5 мг

4,1 мл - для дозы 3,3 мг

3,8 мл - для дозы 3 мг.

Взятую количество полученного раствора следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Дозу следует вводить в виде разовой инфузии в течение не менее 15 мин.

Перед применением охлажденного раствора необходимо предварительно дать ему отстояться при комнатной температуре.

Побочные реакции классифицированы по такой частотой случаев их проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1 / 10000, <1/1000), очень редко

(<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия нечасто - тромбоцитопения, лейкопения редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, летаргия, парестезии, сонливость, тремор, обмороки (синкопе), нарушение вкуса, гипестезия, гиперестезия.

Со стороны психики: редко - беспокойство, нарушения сна (бессонница); редко - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз, конъюнктивит; нечасто - затуманивание зрения, боль в

глазах; очень редко - увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки.

Со стороны органов слуха: нечасто - вертиго.

Метаболические нарушения: часто - гиперкальциемия.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; нечасто - диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, желудочно-пищеводный рефлюкс, запор, сухость во рту, жажда, эзофагит, зубная боль, диарея, стоматит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка, назофарингит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ночная потливость; нечасто - сыпь (включая эритематозные и макулярные), гипергидроз, зуд, эритема, отек и зуд века.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в костях, боли в спине, боль в конечностях, генерализованная боль; нечасто - боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, мышечно-скелетные боли в груди, мышечно-скелетные боли, скованность суставов, артрит, мышечная слабость , мышечные судороги, атипичные переломы бедра.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - фибрилляция предсердий нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия или гипотензия, приливы крови к лицу; редко - брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек нечасто - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, поллакиурия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, редко - ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - острофазовые реакции: лихорадка, часто - лихорадка, гриппоподобный состояние (повышенная утомляемость, озноб, недомогание и приливы крови к лицу) редко - астения (бессилие), периферический отек, реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение, отечность предплечья с распространением отека на шею), боль в груди несердечных происхождения, увеличение массы тела, эритема на поверхностях сгибов локтевых и коленных суставов.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия нечасто - гипомагниемия, гипокалиемия редко - гиперкалиемия, гипернатриемия; повышение уровня С-реактивного белка.

Нарушение функции почек. При внутривенном введении бисфосфонатов, включая Зометы, наблюдались случаи нарушения функции почек (повышение уровня креатинина сыворотки крови) редко - острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (например пациенты, которые проходят курсы химиотерапии, одновременный прием нефротоксических препаратов, тяжелая дегидратация) большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, но в некоторых случаях нарушения функции почек наблюдалось после однократного применения препарата.

Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза (чаще всего - челюсти) преимущественно развивались у больных раком, которые принимали бисфосфонаты, включая Зометы. Во многих из этих пациентов были признаки местных инфекций, включая остеомиелит, а большинство сообщений касались пациентов с онкологическими заболеваниями, в которых остеонекрозе развивался после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая диагноз рака, сопутствующее лечение (например химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов). Хотя причинная связь не установлена, рекомендуется избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным.

Постмаркетинговые наблюдения. В постмаркетинговый период были сообщения о реакции гиперчувствительности: редко - бронхоспазм, крапивница и ангионевротический отек очень редко - анафилактические реакции, в том числе шок.

Также сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, которая требует проведения гемодиализа, у пациентов с патологией почек или другими факторами риска (применение нефротоксических препаратов, диуретиков или дегидратация пациентов в период после проведения инфузии).

Очень редко сообщалось о следующих реакции: дегидратация вследствие таких симптомов после введения препарата, как лихорадка, рвота и диарея артериальная гипотензия у пациентов с основными факторами риска; остеонекрозе челюсти; склерит и воспалительный процесс орбиты глаза. В очень редких случаях артериальная гипотензия приводила к обмороку или сосудистой недостаточности, преимущественно у пациентов с факторами риска.

Отсутствуют данные об острой интоксикации при применении золедроновой кислоты. Необходимо с особым вниманием наблюдать за пациентами, которые получают дозы, превышающие рекомендованные. В случае клинически значимой гипокальциемии оборотный эффект может быть достигнут инфузией глюконата кальция.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Опыт применения препарата у детей отсутствует, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

До назначения препарата пациентов необходимо обследовать, чтобы гарантировать, что они соответственно гидратированные.

Дозу золедроновой кислоты следует вводить не менее 15 мин.

Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфата и магния, а также креатинина в сыворотке крови, следует тщательно проверить после начала терапии препаратом. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может понадобиться кратковременная дополнительная терапия. Нелеченых пациентов с гиперкальциемией имеют некоторую степень нарушения функции почек, поэтому необходимо тщательно проводить мониторинг показателей функции почек.

Пациентов с гиперкальциемией, что индуцированная опухолью, и признаками ухудшения функции почек следует тщательно обследовать перед тем, как заключить в оценке соотношения потенциальная польза длительного лечения / возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости, с целью предотвращения симптомов, связанных с позвоночником, следует учитывать, что начало эффекта лечения наступает через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, нарушение функции почек, было раньше, многократные циклы золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано до сих пор. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов со стороны позвоночника.

Перед приемом каждой дозы у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам, больным раннюю стадию рака молочной железы в постменопаузе при лечении ингибиторами ароматазы (Als) при предотвращении потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). У пациентов, у которых наблюдаются признаки ухудшения почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% от начальной величины.

За возможного влияния бисфосфонатов, в том числе золедроновой кислоты на функцию почек, отсутствие развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в начале и только ограниченными фармакокинетическими данным у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в начале (клиренс креатинина <30 мл / мин ), применение золедроновой кислоты у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется. Поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, никаких определенных рекомендаций нельзя сделать для этой категории пациентов. Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Сообщалось о остеонекрозе челюсти у онкологических больных, лечение которых включало бисфосфонаты. Большинство пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

У пациентов с сопутствующими факторами риска (например рак, химиотерапия, кортикостероиды, недостаточная гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами следует проводить обследование полости рта с соответствующей профилактической стоматологией.

Во время лечения пациентам следует, по возможности, избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Для пациентов, нуждающихся в стоматологических процедур, нет данных, позволяющих предположить, уменьшит риск остеопороза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами. Врач для принятия решения должен руководствоваться планом ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки пользы и риска.

Для пациентов, которые принимали бисфосфонаты, в том числе и Зометы, сообщалось о сильном, а иногда невыносимую боль в костях, суставах и / или мышцах. Однако такие сообщения были единичными. Время появления симптомов занимает от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов симптомы ослаблялись после прекращения лечения. В данной категории пациентов симптомы возвращались после возобновления лечения тем самым препаратом или другим бисфосфонатов.

Исследования о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводились, но в случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС следует избегать таких видов деятельности.

Во время исследований препарат назначался параллельно с противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками и анальгетиками. Не было выявлено клинических эффектов, которые могли бы указывать на взаимодействие препаратов. Золендроновая кислота не оказывает заметного связывания с белками плазмы крови и не ингибируется энзим цитохрома Р450 человека in vitro , однако в надлежащей форме клиническое исследование взаимодействия препаратов не проводилось. Рекомендуется с осторожностью назначать бисфосфонаты, такие как Зометы, одновременно с аминогликозидами, поскольку такое применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижение уровня кальция в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагнезиемии при применении препарата.

У больных миеломой риск дисфункции почек может повышаться, когда внутривенные бисфосфонаты, такие как Зометы, применяют вместе с талидомидом.

Фармакологические. Золендроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткань. Она является мощным ингибитором остеокластов костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высокой родства с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластов активности, до сих пор не выяснен. В исследованиях на животных было установлено, что Зометы ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластнои костной резорбции, Зометы имеет определенные противоопухолевые свойства, которые повышают эффективность лечения метастатического поражения костей.

In vivo - ингибирование остеобластнои костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, антиангиогенное действие, противоболевое действие.

In vitro - ингибирование остеобластнои пролиферации, цитостатическая действие, проапоптостатична воздействие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивная и антиинвазивна действие.

Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели при одноразовых 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты в 64 пациентов с метастазами в костях не зависели от дозы.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро росли, достигая пика в конце периода инфузии, затем быстро снижались до <10% пика через 4:00 и <1% пика - через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0, 1% пика ко второй инфузии препарата на 28-й день.

Внутривенно введена Зометы выводится трехфазный: быстрое двухфазное выведение из большого круга кровообращения, с периодом полувыведения t1 / 2 альфа 0,24 и t1 / 2 бета 1,87 часа, за которым следует фаза длительной элиминации с конечным периодом полувыведения t1 / 2 гамма 146 часов. После применения многократных доз данного препарата, введенного каждые 28 дней, накопления его в плазме крови не наблюдалось. Золендроновая кислота не метаболизируется и выводится в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 39 ± 16% введенной дозы выводится с мочой, в то время как остаток преимущественно связывается с костной тканью. С костной ткани остатки дозы медленно возвращаются к системной циркуляции и выводятся почками. Общий клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л / ч и не зависит от дозы, на него также не влияют пол, возраст, раса и масса тела. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% уменьшению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на кривую концентрации.

Отсутствуют данные фармакокинетики золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, а также у пациентов с печеночной недостаточностью. Золендроновая кислота не ингибирует фермент цитохром Р450 человека in vitro , не подлежит биотрансформации, по данным экспериментальных исследований <3% введенной дозы выводится с фекалиями, давая основание полагать, что функциональное состояние печени существенно не влияет на фармакокинетику золендроновои кислоты.

Золендроновая кислота не обладает сродством с клеточными компонентами крови, ее связывания с белками плазмы достаточно низкое (примерно 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты в сыворотке крови.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс отражает 75 ± 33% клиренса креатинина. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл / мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл / мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37% или 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл / мин) ограничены.

С целью предотвращения несовместимости концентрат препарата подлежит разведению в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Препарат не следует смешивать с растворами, содержащими кальций, например, с раствором Рингера.

В исследованиях со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), наблюдалось отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий - 2 года;

Растворитель - 4 года.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° С не более 24 часов.

После асептического разведения необходимо использовать готовый к применению препарат немедленно.

По 0,004 г лиофилизат для приготовления раствора для инфузий во флакон темного нейтрального стекла емкостью 10 мл, герметично закупоренный резиновой пробкой, закрытый алюминиево-пластиковым колпачком.

По 5 мл растворителя в ампулу нейтрального стекла, имеющего кольцо натяжения для открывания или с точкой разлома или без них.

По 1 флакону с препаратом и 1 ампуле с растворителем в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной. 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

По рецепту.