Расилез : инструкция по применению

Действующее вещество: aliskiren;

1 таблетка содержит 165,75 или 331,5 мг алискиреном гемифумарату в пересчете на 150 или 300 мг алискиреном основы соответственно;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, магния стеарат кремния диоксид коллоидный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), оксид железа черный (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

150 мг: светло-розовые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «IL» с одной стороны и «NVR» - с другой;

300 мг: светло-красные двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с надписью «IU» с одной стороны и «NVR» - с другой.

Ингибитор ренина. Код АТХ С09Х А02.

Фармакологические.

Алискирен - это активный непептидные мощный и селективный прямой ингибитор ренина человека.

Подавляя фермент ренин, алискирен ингибирует ренин-ангиотензин-(РААС) в момент активации, блокируя преобразования ангиотензиногена в ангиотензин I и снижая уровень ангиотензина I и ангиотензина II. В то время, как другие препараты, подавляющие РААС (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II), приводят к компенсаторному рост активности ренина плазмы, алискирен снижает активность плазменного ренина у пациентов с артериальной гипертензией примерно на 50-80%. Подобное снижение отмечалось при применении алискиреном в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Клиническое значение разницы влияния на активность ренина плазмы пока неизвестно.

артериальная гипертензия

У пациентов с артериальной гипертензией применение Расилезу 1 раз в сутки в дозах 150 мг и 300 мг обеспечивало дозозависимое снижение как систолического, так и диастолического давления, которое сохранялось в течение всего 24-часового интервала (благоприятный эффект сохранялся и утром) среднее соотношение максимального ответа со стороны диастолического давления до минимального составило 98% при дозе 300 мг. 85-90% максимального гипотензивного эффекта наблюдалось через 2 недели. Гипотензивный эффект сохранялся в течение длительного лечения и не зависел от возраста, пола, индекса массы тела и этнического происхождения. Расилез изучался в 1864 пациентов в возрасте от 65 лет и в 426 пациентов в возрасте от 75 лет.

Исследование монотерапии Расилезом показали наличие гипотензивного эффекта, подобного других классов антигипертензивных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. По сравнению с диуретиками (гидрохлоротиазидом), Расилез в дозе 300 мг снижал систолическое / диастолическое давление на 17,0 / 12,3 мм рт. ст. по сравнению с 14,4 / 10,5 мм рт.ст. при применении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг после 12 недель лечения. У пациентов с артериальной гипертензией и диабетом монотерапия Расилезом была безопасной и эффективной.

Имеющиеся исследования комбинированной терапии Расилезом с диуретиком гидрохлоротиазидом, ингибитором АПФ, блокаторами кальциевых каналов амлодипином, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и бета-блокаторами атенололом. Эти комбинации переносились хорошо. При добавлении к гидрохлоротиазида и рамиприла Расилез обеспечивал аддитивный гипотензивный эффект. У пациентов, у которых не удавалось достичь должного ответа при применении блокатора кальциевых каналов амлодипина в дозе 5 мг, при добавлении Расилезу 150 мг наблюдался гипотензивный эффект, подобный тому, что достигается при увеличении дозы амлодипина до 10 мг, но с меньшей частотой отеков ( 2,1% при применении алискиреном 150 мг / амлодипина 5 мг по сравнению с 11,2% при применении 10 мг амлодипина). В сочетании с антагонистом рецепторов ангиотензина вальзартаном Расилез демонстрировал аддитивный гипотензивный эффект в рамках исследования, специально спланированного для изучения эффекта комбинированной терапии.

У пациентов с артериальной гипертензией и ожирением, у которых не удавалось достичь должного ответа на гидрохлоротиазид в дозе 25 мг, добавление Расилезу 300 мг обеспечивало дополнительное снижение давления, подобное тому, что вызывается дополнительным применением ирбесартана 300 мг амлодипина 10 мг. У пациентов с артериальной гипертензией и диабетом Расилез обеспечивал дополнительное снижение артериального давления при добавлении к рамиприла, в то же время при применении комбинации Расилезу и рамиприла частота кашля была меньше (1,8%), чем при применении рамиприла (4,7%).

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось признаков артериальной гипотензии после первой дозы или влияния на частоту пульса. Чрезмерная артериальная гипотензия редко (0,1%) отмечалась у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, принимавших только Расилез. Артериальная гипотензия также была нечасто (<1%) при применении в комбинации с другими антигипертензивными средствами. При прекращении лечения артериальное давление постепенно возвращался к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений синдрома отмены со стороны артериального давления или активности ренина плазмы.

В ходе 3-месячного исследования с участием 302 пациентов с легкой стабильной сердечной недостаточностью, каждый из которых получал стандартное лечение стабильной сердечной недостаточности, добавление Расилезу 150 мг переносилось хорошо. Уровни натрийуретического пептида в группе Расилезу были на 25% ниже, чем в группе плацебо. Однако клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Эффективность и безопасность терапии на основе алискиреном сравнивалась с терапией на основе рамиприла в ходе 9-месячного исследования по доведению отсутствии преимущества препарата сравнения с участием 901 пациента пожилого возраста (≥ 65 лет) с эссенциальной систолической артериальной гипертензией. Алискирен в дозе 150 мг или 300 мг в сутки, или рамиприл в дозе 5 мг или 10 мг в сутки принимались в течение 36 недель вместе с необязательной дополнительной терапией гидрохлоротиазидом (12,5 мг или 25 мг) в неделю 12 и амлодипином (5 мг или 10 мг) в неделю 22. в течение 12-недельного периода монотерапии алискиреном наблюдалось снижение систолического / диастолического артериального давления на 14,0 / 5,1 мм рт. ст. по сравнению с 11,6 / 3,6 мм рт. ст. для рамиприла, что свидетельствовало об отсутствии преимущества рамиприла над алискиреном при выбранном дозировке, при этом различия в систолического и диастолического артериального давления были статистически значимыми. Переносимость была сопоставимой в обеих группах лечения, однако кашель чаще наблюдался при применении режима лечения рамиприлом, чем алискиреном (14,2% по сравнению с 4,4%), тогда как диарея чаще отмечалась на фоне режима лечения алискиреном, чем при лечении рамиприлом (6 6% по сравнению с 5,0%).

Объединенная частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, рецидивов сердечных приступов, инсультов и реанимаций при внезапной смерти была близка по значению в группах алискиреном и плацебо. Однако у пациентов, принимавших алискирен, наблюдалась статистически значимо выше частота гиперкалиемии, артериальной гипотензии и нарушения функции почек по сравнению с группой плацебо.

Алискирен оценивался относительно преимуществ в отношении сердечно-сосудистой системы и / или почек в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования с участием 8606 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек (наличие протеинурии и / или желудочно-кишечного тракта (СКФ ) <60 мл / мин / 1,73 м 2 ), которые имели сердечно-сосудистые заболевания не имели. У большинства пациентов артериальное давление было хорошо контролируемым на исходном уровне. Первичной конечной точкой была суммарная частота сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

Благотворное влияние Расилезу на смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость, а также поражения органов-мишеней до сих пор не известен.

электрофизиология сердца

В рандомизированном двойном слепом плацебо и активно-контролируемом исследовании с применением стандартной электрокардиографии и электрокардиографии по Холтеру влияния на интервал QT отмечено не было.

Фармакокинетика.

всасывания

После приема всасывание C max алискиреном достигается через 1-3 часа. Биодоступность алискиреном составляет примерно 2-3%. Еда с высоким содержанием жиров снижает C max на 85%, а AUC - на 70%. Стационарные концентрации в плазме крови достигается через 5-7 дней после применения 1 раз в сутки стационарные уровни препарата примерно в 2 раза больше, чем те, которые достигаются после начальной дозы.

транспортеры

В ходе доклинических исследований установлено, что MDR1 / Mdr1a / 1b (P-гликопротеин) является основной системой ефлюксу, задействованной в кишечном всасывании и билиарной экскреции алискиреном.

распределение

После введения средний объем распределения в стационарном состоянии составляет примерно 135 литров, что указывает на то, что алискирен хорошо распределяется в внесосудистом пространстве. Связывание алискиреном с белками плазмы крови умеренное (47-51%) и не зависит от концентрации.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения составляет около 40 часов (колеблется от 34 до 41 часа). Алискирен преимущественно выводится в виде неизмененного соединения с калом (78%). Примерно 1,4% общей дозы метаболизируется. Фермент, ответственный за этот метаболизм - это CYP3A4. После перорального применения 0,6% от дозы определяется в моче. После внутривенного применения средний клиренс составляет около 9 л / час.

линейность

Экспозиции в алискиреном росли более чем пропорционально увеличению дозы. После разовой дозы в интервале от 75 мг до 600 мг 2-кратное увеличение дозы сопровождалось ростом AUC и C max примерно в 2,3 и 2,6 раза соответственно. В стационарном состоянии нелинейность может быть более выраженной. Механизм, ответственный за отклонения от линейности, не установлен. Возможно, это объясняется насыщением транспортеров в месте всасывания или в гепатобилиарной пути вывода.

Характеристики у пациентов

Алискирен - это эффективный гипотензивное средство для применения 1 раз в сутки у взрослых пациентов независимо от пола, возраста, индекса массы тела и этнического происхождения.

AUC у пожилых (> 65 лет) пациентов на 50% выше чем у молодых. Пол, масса тела и этническое происхождение не оказывали клинического значимого влияния на фармакокинетику алискиреном.

Фармакокинетика алискиреном рассматривалась у пациентов с разной степенью почечной недостаточности. Относительные AUC и C max алискиреном у пациентов с почечной недостаточностью были в 0,8-2 раза больше, чем у здоровых добровольцев после приема разовой дозы и в стационарном состоянии. Однако отмеченные изменения не коррелировали с тяжестью почечной дисфункции. Коррекция начальной дозы Расилезу у пациентов с почечной дисфункцией от легкой до тяжелой не нужна, однако применять препарат больным с тяжелой почечной дисфункцией следует с осторожностью. Расилез не рекомендуется к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл / мин / 1,73 м 2 ). Одновременное применение Расилезу с БРА или ИАПФ противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 ).

Фармакокинетика алискиреном у пациентов с печеночной дисфункцией легкой и тяжелой степени значительным образом не менялась. Итак, коррекция начальной дозы алискиреном для пациентов с печеночной дисфункцией от легкой до тяжелой не нужна.

В ходе фармакокинетического исследования лечения алискиреном 39 детей с гипертензией (в возрасте 6-17 лет) ежедневная доза алискиреном составляла 2 мг / кг или 6 мг / кг массы тела в виде гранул (таблетки по 3,125 мг), фармакокинетические параметры были подобны у взрослых . Результаты исследования не указывают на значительное влияние возраста, массы тела или пола системной распределение алискиреном.

Результаты исследования in vitro распределения в тканях MDR1 указывают на зависимость развития транспортной системы Р-гликопротеина от возраста и типа ткани. Было установлено высокую внутривидовой изменчивости уровня экспрессии мРНК (к 600-кратного). Экспрессия мРНК генов MDR1 в печени была статистически ниже в пробах от эмбрионов, новорожденных и младенцев до 23 месяцев.

Возможна передозировка алискиреном у детей с слабо развитой MDR1 (P-gp) системе.

Лечение артериальной гипертензии.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении алискиреном.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Второй и третий триместры беременности.
• Одновременное применение алискиреном с циклоспорином и итраконазолом - двумя высокомощными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp), а также другими мощными ингибиторами P-gp (например, хинидином).
• Одновременное применение Расилезу с блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторами АПФ (ИАПФ) пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 ).
• Возраст до 2 лет.

В клинических исследованиях фармакокинетики были рассмотрены следующие соединения: аценокумарол, атенолол, целекоксиб, пиоглитазон, аллопуринол, изосорбид-5-мононитрат и гидрохлоротиазид. Взаимодействия не установлено.

Совместное введение алискиреном со следующими препаратами приводит к изменению от 20 до 30% максимальной концентрации (С max ) или площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) алискиреном: введение с метформином - к снижению на 28%, с амлодипином - к повышению на 29%, с циметидином - к повышению на 19%. При одновременном применении аторвастатина AUC и C max Расилезу росли на 50%. Совместное введение алискиреном существенно не влияет на фармакокинетику аторвастатина, метформина или амлодипина. Поэтому при совместном введении с алискиреном вышеупомянутых препаратов нет необходимости в коррекции их дозы.

Одновременное применение Расилезу может несколько снижать биодоступность дигоксина.

По предварительным данным, ирбесартан может снижать AUC и C max Расилезу.

Взаимодействие с CYP450

Алискирен не угнетает изоферменты CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A). Алискирен НЕ индуцирует CYP3A4. Поэтому ожидается, что алискирен влиять на системную экспозицию веществ, ингибирующих, индуцируют или метаболизируются этими ферментами. Алискирен минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Поэтому взаимодействия вследствие угнетения или индукции изоферментов CYP450 не ожидается. Однако ингибиторы CYP3A4 также часто влияют на P-гликопротеин. Поэтому можно ожидать повышенной экспозиции алискиреном течение сопутствующего применения ингибиторов CYP3A4, которые ингибируют также Р-гликопротеин.

Взаимодействие с Р-гликопротеином (P-gp)

В ходе доклинических исследований установлено, что MDR1 / Mdr1a / 1b (P-гликопротеин) является основной системой ефлюксу, задействованной в кишечном всасывании и билиарной экскреции алискиреном. В клиническом исследовании рифампицин, что является индуктором P-gp, уменьшал биодоступность алискиреном примерно на 50%. Другие индукторы P-gp (зверобой) могут уменьшать биодоступность Расилезу. Хотя это не исследовалось для алискиреном, известно, что Р-гликопротеин также контролирует захват различных субстратов тканями, ингибиторы P-gp могут увеличивать соотношение ткани-плазма. Поэтому ингибиторы P-gp могут повышать тканевые концентрации препарата больше, чем его плазменные уровни. Потенциал взаимодействия лекарственных средств на участке P-gp, вероятно, будет зависеть от степени угнетения этого транспортера.

Субстраты или слабые ингибиторы Р-гликопротеина

Значимого взаимодействия с атенололом, дигоксином, амлодипином или циметидином не отмечалось. При применении с аторвастатином (80 мг) стационарные AUC и C max алискиреном (300 мг) росли на 50%. В исследованиях на животных было показано, что P-гликопротеин является основным определяющим фактором биодоступности Расилезу. Поэтому индукторы P-гликопротеина (зверобой, рифампицин) могут снижать биодоступность Расилезу.

Умеренные ингибиторы Р-гликопротеина

Одновременное применение кетоконазола (200 мг) или верапамила (240 мг) с алискиреном (300 мг) приводило к увеличению уровня плазменных уровней алискиреном (AUC и C max ) на 76% или 97% соответственно. Ожидается, что плазменные уровни алискиреном при наличии кетоконазола или верапамила меняться в том же интервале, что и при удвоении дозы алискиреном; в ходе клинических исследований дозы алискиреном до 600 мг, или вдвое больше максимальной рекомендованной терапевтическую дозу, переносились хорошо. Доклинические исследования показали, что одновременное применение алискиреном и кетоконазола усиливает всасывание алискиреном из ЖКТ и снижает его билиарной экскреции. Однако предполагается, что при применении ингибиторов Р-гликопротеина тканевые концентрации расти больше плазменные. Поэтому следует с осторожностью применять алискирен с кетоконазолом или другими умеренными ингибиторами Р-гликопротеина (кларитромицином, телитромицином, эритромицин, амиодарон).

Мощные ингибиторы Р-гликопротеина

Исследование взаимодействия разовых доз у здоровых добровольцев показали, что циклоспорин (200 мг и 600 мг) повышал C max алискиреном (75 мг) примерно в 2,5 раза, а AUC - примерно в 5 раз. Повышение может быть больше при более высоких дозах алискиреном. У здоровых добровольцев итраконазол (100 мг) повышает AUC и C max алискиреном (150 мг) в 6,5 раза и 5,8 раза соответственно. Поэтому одновременное применение алискиреном и мощных ингибиторов P-гликопротеина противопоказано.

Ингибиторы транспортных полипептидов органических анионов (ТПОА)

Доклинические исследования показывают, что алискирен может быть субстратом транспортных полипептидов органических анионов. Таким образом, существует потенциал для взаимодействия между ингибиторами ТПОА и алискиреном при их одновременном применении.

Фуросемид и торасемид

Пероральное одновременное применение алискиреном и фуросемида не влияло на фармакокинетику алискиреном, однако уменьшало влияние фуросемида на 20-30% (влияние алискиреном на фуросемид, который вводится внутримышечно или внутривенно, не исследовали). После многократных доз фуросемида (60 мг в сутки) с одновременным приемом алискиреном (300 мг в сутки) у пациентов с сердечной недостаточностью экскреция натрия с мочой и объем мочи уменьшались в течение первых 4:00 на 31% и 24% соответственно, по сравнению с применением только фуросемида. Средний вес пациентов, одновременно принимавших фуросемид и алискирен 300 мг (84,6 кг), была выше, чем вес пациентов, лечившихся только с помощью фуросемида (83,4 кг). Во время приема алискиреном 150 мг наблюдались небольшие изменения фармакокинетики и эффективности фуросемида.

Имеющиеся клинические данные не указывали на то, что после совместного применения с алискиреном применялись большие дозы торасемида. Известно, что почечная экскреция торасемида опосредованная переносчиками органических анионов (ПОА). Алискирен в минимальном количестве выводится почками, и лишь 0,6% дозы алискиреном обнаруживается в моче после перорального приема. Однако, поскольку установлено, что алискирен является субстратом для транспортного полипептида органических анионов 1A2 (OATP1A2), существует потенциальная возможность, что алискирен снизит содержание торасемида в плазме крови из-за влияния на процесс абсорбции.

У пациентов, одновременно принимающих алискирен и перорально фуросемид или торасемид, рекомендуется мониторить действие фуросемида или торасемида в начале или во время корректировки терапии с помощью фуросемида, торасемида или алискиреном, чтобы избежать изменений объема межклеточной жидкости и возможных состояний перегрузки объемом.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Как и в случае применения других препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, НПВП могут снижать антигипертензивный эффект алискиреном. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (дегидратация, пожилой возраст) одновременное применение алискиреном с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции, в том числе к острой почечной недостаточности, обычно обратима. Поэтому алискирен в комбинации с НПВП следует применять с осторожностью, особенно пожилым пациентам.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия в сыворотке крови

Одновременное применение средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, НПВП или средств, повышающих уровень калия в сыворотке крови (калийсберегающих диуретиков, диетических добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других соединений, которые могут повлиять на плазменные уровни калия, например гепарина, может привести к повышению уровня калия. Если сопутствующая терапия считается необходимым, лечение следует проводить с осторожностью. Комбинация алискиреном с БРА или ИАПФ противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением ям функции почек (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 ) и не рекомендуется другим пациентам.

Фруктовый сок и напитки, содержащие растительные экстракты

Одновременное употребление грейпфрутового сока и алискиреном приводило к снижению AUC и C maxалискиреном. Одновременное применение с алискиреном в дозе 150 мг приводило к уменьшению AUC алискиреном на 61%, а одновременное применение с алискиреном в дозе 300 мг приводило к снижению AUC алискиреном на 38%. Такое уменьшение, вероятно, объясняется угнетением опосредованного транспортными полипептидами органических анионов захвата алискиреном грейпфрутовым соком в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, учитывая риск терапевтической неэффективности, грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с Расилезом.

Влияние напитков, содержащих растительные экстракты (в частности травяные чаи), на всасывание алискиреном не исследовали. Однако соединения, которые потенциально тормозят опосредованное транспортными полипептидами органических анионов усвоения алискиреном, широко присутствуют во фруктах, овощах многих других растительных продуктах. Поэтому напитки, содержащие растительные экстракты, в частности травяные чаи, не следует употреблять вместе с Расилезом.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС) алискиреном, БРА или ИАПФ

Данные клинического исследования показали, что двойная блокада РААС комбинированным применением ИАПФ, БРА или алискиреном тесно связана с высокой частотой возникновения побочных реакций (гипотензия, инсульт, гиперкалиемия и снижение функции почек, в частности острая почечная недостаточность) по сравнению с монотерапией блокаторами РААС.

варфарин

Влияние Расилезу на фармакокинетику варфарина не изучали.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Установлено, что пища с высоким содержанием жира значительно снижает всасывание Расилезу. Имеющиеся клинические данные не указывают на аддитивный эффект различных типов пищи и / или напитков, однако потенциальная возможность уменьшения биодоступности алискиреном через такой аддитивный эффект не изучалась, поэтому ее нельзя исключить. Следует избегать одновременного приема алискиреном с фруктовым соком или напитками, содержащими растительные экстракты, включая травяные чаи.

Алискирен следует применять с осторожностью пациентам с серьезной застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс III-IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской ассоциации сердца).

В случае тяжелой и устойчивой диареи применения Расилезу следует прекратить.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)

Сообщалось о артериальной гипотензии, обмороки, инсульт, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность) у чувствительных лиц, особенно при сочетании лекарственных средств, влияющих на эту систему. Поэтому двойная блокада ренин-ангиотензин-в результате комбинации алискиреном с ингибиторами АПФ (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) не рекомендуется. Если терапия двойной блокадой определена абсолютно необходимым, ее следует проводить под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Аллергические реакции и ангионевротический отек

Как и в случае применения других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, у пациентов, принимавших алискирен, отмечались случаи ангионевротического отека или симптомы, указывающие на ангионевротический отек (отек лица, губ, горла и / или языка).

Также были сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности, таких как анафилактические реакции у пациентов, получавших алискирен. Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата пациентам со склонностью к гиперчувствительности.

Пациентов следует предупреждать, что в случае возникновения симптомов развития аллергической реакции (особенно трудности с дыханием или глотанием, отек лица, конечностей, губ или языка) необходимо немедленно прекратить лечение и сообщить о симптомах врачу.

Во многих таких пациентов в анамнезе имели место ангионевротический отек или подозрительные на ангионевротический отек симптомы, в некоторых случаях сопровождали применения других лекарств, способных вызвать ангионевротический отек, в том числе блокаторов РААС (ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина).

Пациенты с ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека на фоне лечения алискиреном. Поэтому необходимо проявлять осторожность, назначая алискирен пациентам с ангионевротический отек в анамнезе, и осуществлять тщательный мониторинг таких пациентов во время лечения, особенно в начале лечения.

В случае развития ангионевротического отека применения Расилезу следует немедленно прекратить и обратиться к соответствующему лечению, а также контролировать состояние пациента до полного и стабильного исчезновения всех признаков и симптомов. В случае поражения языка, голосовой щели или гортани следует ввести адреналин. Кроме этого, нужно принять меры для обеспечения проходимости воздушных путей пациента.

Риск симптоматической артериальной гипотензии

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала терапии Расилезом в следующих случаях:

• выраженная гиповолемия и / или снижение уровня солей (например у лиц, диуретики в высоких дозах);
• одновременное применение алискиреном с другими средствами, действующими на РААС.

Состояние таких пациентов следует либо скорректировать до начала терапии Расилезом, или начинать лечение под наблюдением врача.

Нарушение функции почек

Не проводилось клинических исследований применения Расилезу пациентам с артериальной гипертензией и тяжелым нарушением функции почек (креатинин сыворотки ≥ 150 мкмоль / л, или 1,70 мг / дл у женщин и ≥ 177 мкмоль / л или 2,00 мг / дл у мужчин и / или рассчитана скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл / мин / 1,73 м 2 ), с наличием в анамнезе диализа, нефротического синдрома или реноваскулярной гипертензии. Расилез не рекомендуется к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 ).

Как и в случае других препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, следует с осторожностью применять алискирен при наличии состояний, способствующих нарушению функции почек, таких как гиповолемия (например, вследствие потери крови, тяжелой продолжительной диареи, продолжительной рвоты и т.д.), болезни сердца, печени или почек, сахарный диабет. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях острой почечной недостаточности, проходящая после отмены препарата у пациентов группы риска, принимавших алискирен. В случае возникновения каких-либо признаков почечной недостаточности применение алискиреном следует немедленно прекратить.

Во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, принимавших алискирен, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови, а их состояние могло ухудшаться вследствие одновременного приема других средств, действующих на РААС, или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Рекомендуется периодический контроль функции почек, включая определение уровня электролитов в сыворотке крови, если одновременное применение вышеупомянутых препаратов считается необходимым.

Стеноз почечных артерий

Нет данных клинических контролируемых исследований по применению Расилезу у пациентов с монолатеральном или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Однако, которые и в случае других препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, у пациентов со стенозом почечной артерии, принимающих алискирен, существует повышенный риск почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность. Поэтому лечение таких пациентов требует осторожности. Если развивается почечная недостаточность, лечение алискиреном следует прекратить.

Дети.

Алискирен является субстратом P-гликопротеина (P-gp), поэтому существует вероятность передозировки алискиреном у детей со слабо развитой P-gp системой. Невозможно определить возраст, в котором эта транспортная система становится развитой. Поэтому противопоказано применение Расилезу детям до 2 лет и не рекомендуется применение детям от 2 до 6 лет.

Существуют ограниченные данные по безопасности, полученные в ходе фармакокинетического исследования лечения алискиреном 39 детей с гипертензией в возрасте 6-18 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных относительно применения алискиреном беременным женщинам. Расилез не проявлял тератогенных свойств у животных. Другие вещества, непосредственно действующих на РААС, вызывали серьезные врожденные пороки и приводили к гибели новорожденных. Как и любой другой препарат, действующий непосредственно на РААС, Расилез не рекомендуется применять женщинам в первом триместре беременности или женщинам, планирующим беременность, и противопоказан во втором и третьем триместрах. Врачи, назначая любой препарат, действующий на РААС, должны предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске, связанном с применением этих средств в период беременности. Если в период лечения установлена ​​беременность, применение Расилезу следует прекратить.

Неизвестно, проникает алискирен в грудное молоко, поэтому препарат не рекомендуется применять женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследований способности препарата влиять на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и работе с механизмами следует иметь в виду, что применение любых антигипертензивных средств может вызвать головокружение или усталость. Расилез может проявлять незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Рекомендуемая доза Расилезу составляет 150 мг 1 раз в сутки. У пациентов, артериальное давление которых не удается контролировать должным образом, дозу можно увеличить до 300 мг 1 раз в сутки.

Антигипертензивный эффект развивается в течение двух недель (85-90%) после начала применения препарата в дозе 150 мг 1 раз в сутки.

Расилез можно применять отдельно или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, за исключением применения в комбинации с ингибиторами АПФ (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл / мин / 1,73 м 2 ).

Препарат следует принимать 1 раз в сутки с легкой пищей, желательно в одно и то же время каждый день. В период применения Расилезу не следует употреблять грейпфрутовый сок.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с почечной дисфункцией легкой и средней степени коррекции дозы не требуется.

Расилез не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 ).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с печеночной дисфункцией легкой и тяжелой степени коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Рекомендованная начальная доза алискиреном для пациентов пожилого возраста составляет 150 мг. Клинически значимого дополнительного снижения артериального давления при повышении дозы до 300 мг у большинства пациентов пожилого возраста не отмечалось.

дети

Безопасность и эффективность применения Расилезу детям (в возрасте до 18 лет) не доказана.

Расилез противопоказан детям до 2 лет и не рекомендуется для применения у детей 2-6 лет в связи с риском передозировки.

Не рекомендуется применять Расилез детям и подросткам в возрасте от 6 до 18 лет, поскольку данные по применению в этой возрастной группе ограничены.

Расилез не рекомендуется применять детям, поскольку нет данных по безопасности и эффективности.

Данные о передозировке у пациентов ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием алискиреном. В случае симптоматической гипотензии следует начать поддерживающее лечение.

Безопасность Расилезу оценивалась более чем 7800 пациентов, среди которых более 2300 пациентов получали лечение более 6 месяцев, а более 1200 пациентов - более 1 года. Частота нежелательных реакций не зависела от пола, возраста, индекса массы тела, расовой или этнической принадлежности. Серьезные побочные реакции, которые включали анафилактические реакции и ангионевротический отек, наблюдались в постмаркетинговый период и развивались редко (менее 1 случая на 1000 пациентов). Наиболее частой нежелательной побочной реакцией является диарея.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто ( ≥  1/10); часто ( ≥  1/100, <1/10); нечасто ( ≥  1/1000, <1/100) редко ( ≥  1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); включая отдельные случаи. В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны органов слуха и равновесия: неизвестно - вертиго.

Со стороны сердца: часто - головокружение нечасто - тахикардия, периферические отеки.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея неизвестно - тошнота, рвота.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - нарушение функции печени *, желтуха, гепатит, печеночная недостаточность **.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожные побочные реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакции со стороны слизистой оболочки ротовой полости, сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Лабораторные исследования: часто - гиперкалиемия; нечасто - повышение уровня печеночных ферментов редко - снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, повышение уровня креатинина в крови.

* Единичные случаи нарушения функции печени с клиническими симптомами и лабораторными данными, свидетельствующими о более выраженную печеночную дисфункцию.

** В частности был зафиксирован один случай «мгновенной печеночной недостаточности» в пост-маркетинговый период, по которому не исключен причинная связь с применением алискиреном.

Описание некоторых побочных реакций

При применении Расилезу отмечались случаи ангионевротического отека и реакции гиперчувствительности. В контролируемых клинических исследованиях ангионевротический отек и реакции гиперчувствительности на фоне применения Расилезу отмечались с частотой, подобной таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида. Случаи ангионевротического отека или симптомов, указывающих на него (отек лица, губ, горла и / или языка) также отмечались в постмаркетинговый период (частота неизвестна). У значительного числа таких пациентов в анамнезе имели место ангионевротический отек или симптомы, указывающие на него, которые в некоторых случаях сопровождали прием других лекарственных средств с известной способностью вызывать ангионевротический отек, в том числе блокаторов РААС (ингибиторов АПФ или БРА).

В постмаркетинговый период также сообщалось о реакции гиперчувствительности.

В случае каких-либо признаков, свидетельствующих о реакции гиперчувствительности / ангионевротический отек (в частности затрудненное дыхание или глотание, сыпь, зуд, крапивница, опухание лица, конечностей, глаз, губ и / или языка, головокружение), пациенту следует прекратить лечение и обратиться к врачу.

В постмаркетинговый период поступали сообщения о артралгию. В некоторых случаях она наблюдалась как часть реакции гиперчувствительности.

В постмаркетинговый период были сообщения о почечной дисфункции и случаи острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях клинически значимые изменения стандартных лабораторных параметров при применении Расилезу отмечались редко. В клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией Расилез не оказывал клинически важного влияния на уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов натощак, глюкозы натощак или мочевой кислоты.

Гемоглобин и гематокрит: отмечалось небольшое снижение гемоглобина и гематокрита (среднее снижение примерно на 0,05 ммоль / л и на 0,16% объема соответственно). Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за анемии. Такой эффект отмечался также с другими препаратами, действующими на ренин-ангиотензиновую систему, такими как ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина.

Калий сыворотки крови: во время лечения алискиреном наблюдался рост уровня калия в сыворотке крови, что могло усиливаться в результате одновременного применения других средств, влияющих на РААС, или НПВП. Рекомендуется периодическое определение показателей функции почек, в том числе уровня электролитов сыворотки, если одновременное применение этих средств считается необходимым. Комбинация алискиреном и БРА или ИАПФ противопоказана пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 ) и не рекомендуется другим пациентам.

В постмаркетинговый период были сообщения (частота неизвестна) о анафилактические реакции и периферические отеки, повышение уровня креатинина в крови и кожные побочные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и реакции со стороны слизистой оболочки полости рта.

Дети.

На основе ограниченного количества данных по безопасности, полученных в ходе фармакокинетического исследования лечения алискиреном 39 детей с гипертензией в возрасте 6-17 лет, частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей ожидаются подобной тем, которые наблюдаются у взрослых пациентов с гипертензией. Как и при применении других блокаторов РААС, головная боль является частой побочной реакцией у детей, которые лечатся с помощью алискиреном.

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4 блистера в картонной коробке или по 14 таблеток в блистере, по 1 или по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.