Прадакса : инструкция по применению

действующее вещество: дабигатрана этексилат;

1 капсула содержит дабигатрана этексилат (в виде мезилата) 110 мг

Вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индиго (E 132), желтый закат FCF (E 110), гипромеллоза, вода очищенная надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы с гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным кремового цвета телом капсулы с символом черного цвета «R110», которые содержат желтоватые пеллеты.

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярных пролекарства, которые не проявляют фармакологической активности. После приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемая эстераз гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и главной активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин (серин-протеазы) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринозвьязаний тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические влияния. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта на основе исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), ЧЗК и АЧТВ.

Количественный тест на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сравнить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванный разведенный тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧЗК и АЧТВ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбинового ингибиторов.

Тест АЧТВ является широко розповсдженим и обеспечивает примерный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигается дабигатран. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Преобразование лекарственных средствах дабигатрана этексилат путем катализируемая эстераз гидролиза на активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилат составляла примерно 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилат фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C max через 0,5-2 часа после применения.

Всасывания. Оценено в ходе исследования постоперационный всасывания дабигатрана этексилат через 1-3 часа после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6:00 после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и задержано всасывания обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывания дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, что достигается через 2:00 после применения препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилат, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2:00.

Пероральная биодоступность может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в ​​составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышению биодоступности дабигатрана этексилат. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулы и применять пеллеты отдельно (например высыпать на еду или в напитки) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренный распределение дабигатрана в тканях.

C max и AUC были пропорциональны дозировке. Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциальной со средним конечным периодом полувыведения 11:00 у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. Таблицу 1).

Метаболизм. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомиченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Вывод с фекалиями составил 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкуронида. Существуют четыре позиционные изомеры, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронида, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой при скорости около 100 мл / мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе И исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения приблизительно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10-30 мл / мин) распределение (AUC) дабигатрана приблизительно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см . разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл / мин, продолжительностью 4:00 и скоростью кровотока или 200 мл / мин, или 350-390 мл / мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана от 50% до 60% соответственно. Количество лекарственного средства, выводится с помощью диализа, пропорциональна скорости кровотока 300 мл / мин. Антикоагулянты активность дабигатрана снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношения фармакодинамика / фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40% до 60% и C max более чем на 25% по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтвержден в ходе RE-LY исследования: примерно на 31% выше концентрация для пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов <65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела> 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и <100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ограниченные данные по категории пациентов с массой тела <50 кг.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозным тромбоэмболических осложнений был от 40% до 50% выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30% выше концентрации во время и после дозировки. Коррекция дозы не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность. В фармакокинетики и фармакодинамици дабигатрана нет клинических значимой межэтнической разницы среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокинетические взаимодействия. Субстратом транспортера Р-gp является пролекарством дабигатрана этексилат, а не дабигатран. Поэтому было исследовано одновременное применение с ингибиторами Р-gp транспорта (амиодарон, верапамил, кларитромицин, хинидин, дронедарон, тикагрелор и кетоконазол) и индукторами (рифампицин) (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Исследование взаимодействия in vitro не показали угнетение или индуцирования главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатран и такими активными веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие Р-gp транспортера) и диклофенак (CYP2С9).

Первичное предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторов риска, таких как: перенесенный

инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.

• Повышенная чувствительность к дабигатрана или дабигатрана этексилат, или к любому из ингредиентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
• Активные клинически значимые кровотечения.
• Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в том числе текущая или недавняя желудочно-кишечное язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждения головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавняя внутримозговая кровотечение , известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальной или интрацеребральные сосудистые атологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), Производные гепарина (фондапаринукс и др.), Пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода из или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
• Нарушение функции печени или заболевания печени, может повлиять на выживание.
• Одновременное лечение системным кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и Дронедарон (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, что требует антикоагулянтной терапии.

Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующих агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых обежений, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитиков и антагонисты витамина К (ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»)), лекарственные средства, способствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиклопидин, пра угрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно ограниченными данными исследования RE-LY у пациентов с атриального фибрилляцией одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана ексилатом и с варфарином повышает уровни значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одной антикоагулянта на другой (см. «Противопоказания»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел «Противопоказания»).

Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК). Согласно данным исследований RE-LY применения антитромботических средств, АСК или клопидогреля с дабигатрана этексилат и с варфарином примерно удваивает уровне крупных кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел. В фазе И исследований у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилат и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. К тому же AUC τи C max дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов остаются неизмененными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировке 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC τ и C max дабигатрана увеличивались примерно на 30-40% (см. Раздел «Особенности применения») (также см. Раздел по АСК приведен ниже).

Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований показывают, что одновременное применение 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилат в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% и 24% соответственно (см. Раздел «Особенности применения »).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилат. При длительном применении в ходе исследования НПВП повышают риск кровотечения примерно на 50% для дабигатрана этексилат и варфарина. Поэтому из-за риска кровотечения, особенно для НПВП с периодом полувыведения> 12:00, рекомендуется тщательное наблюдение относительно признаков кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилат, не исследовался. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана был несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилат (разовая доза 220 мг). Выше анти-FXa / FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилат с претерапиею эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатрана этексилат. Это происходит вследствие остатка эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилат и дабигатрана.

Дабигатрана этексилат и дабигатран НЕ метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому ожидается взаимодействия дабигатрана этексилат или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Взаимодействия транспортера.

Ингибиторы Р-gp.

Дабигатрана этексилат является субстратом для транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, кларитромицин и тикагрелор) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Тест на коагуляцию поможет определить пациентов с повышенным риском кровотечений из-за повышенного распределение дабигатрана (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Такие сильные ингибиторы Р-gp противопоказаны: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (см. Раздел «Противопоказания»). Одновременное применение с такролимусом не рекомендуется.

Следует проявлять осторожность с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных (такими как амиодарон, Посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана на 138% и 135% соответственно после приема дозы 400 мг и на 153% и 149% соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Кетоконазол не влиял на время максимальной концентрации (C max ), терминальный период полувыведения и среднее время удержания (см. Раздел «Особенности применения»). Применение системного кетоконазола противопоказано (см. «Противопоказания»).

Дронедарон . При одновременном применении дабигатрана этексилат и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза (+136% и 12,5%) соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза (+114% и 87% соответственно) после разовой дозы 400 мг. На конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана дронедарон не влиял. Когда разовую и многократные дозы дронедарона применяли через 2:00 после дабигатрана этексилат, значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана были соответственно в 1,3 раза и 1,6 раза выше. Одновременное применение с Дронедарон противопоказано.

Амиодарон . При одновременном применении дабигатрана этексилат с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) не изменялись существенно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C max увеличились примерно на 60% и 50% соответственно. Механизм взаимодействия не установлена полностью. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после отмены амиодарона (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациентам, которые лечатся по поводу предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава и одновременно принимают дабигатрана этексилат с амиодароном, дозу ПРАДАКСЫ нужно уменьшить до 150 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 75 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и амиодарона, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.

Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2:00 до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день - с или без хинидина. AUC τ и C maxдабигатрана увеличились в целом на 53% и 56% соответственно при одновременном применении хинидина (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пациентам, которые лечатся по поводу предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава и одновременно принимают дабигатрана этексилат с хинидином, дозу ПРАДАКСЫ нужно уменьшить до 150 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 75 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и хинидина, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилат (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от расчета времени приема и лекарственной формы верапамила (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сильная действие дабигатрана наблюдалась при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, что применялась за час до приема дабигатрана этексилат (увеличение C maxпримерно на 180% и AUC - примерно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение C max примерно на 90% и AUC - примерно на 70%) или введении многократных доз верапамила (увеличение C max примерно на 60% и AUC - примерно на 50%). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана этексилат и верапамила. Для пациентов с нормальной функцией почек после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава, которые одновременно принимают дабигатрана этексилат и верапамил, дозу ПРАДАКСЫ нужно уменьшить до 150 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 75 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы »). Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно принимают дабигатрана этексилат и верапамил, дозу ПРАДАКСЫ нужно уменьшить до 75 мг 1 раз в сутки (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности затосування»).

Пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые лечатся по поводу предотвращения инсульта и системной эмболии и тромбоза глубоких вен / легочной эмболии и одновременно применяют дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 220 мг - 110 мг дважды в сутки (см. Раздел « способ применения и дозы »). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и верапамила, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2:00 после приема дабигатрана этексилат (увеличение C max примерно на 10% и AUC - примерно на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2:00 (см. Раздел «Особенности затосування»).

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатрана этексилат здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение C max примерно на 19% и AUC примерно на 15% без клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако у пациентов, применяющих дабигатран, нельзя исключать возможность клинически значимых взаимодействий при одновременном применении с кларитромицином. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при одновременном применении дабигатрана этексилат и кларитромицина, особенно в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью.

Тикагрелор. При одновременном применении одной дозы дабигатрана этексилат (75 мг) с высокой начальной дозой тикагрелору (180 мг) AUC и C max повышались в 1,73 и 1,95 (+73% и 95%) раза соответственно. После многократной дозы тикагрелору (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 и 1,46 раза (+56% и 46%) для C max и AUC соответственно.

Одновременное применение высшей начальной дозы тикагрелору 180 мг и дабигатрана этексилат 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,49 и 1,65 раза (+49% и +65%) соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана этексилат. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелору применяли через 2:00 после применения 110 мг дабигатрана этексилат (в равновесной концентрации) повышение AUC и C max дабигатрана был снижен до 1,29 и 1,23 раза (+ 27% и + 23%) соответственно по сравнению с таким в случае применения дабигатрана этексилат. Данное смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелору в самой начальной дозе.

Одновременное применение 90 мг тикагрелору два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилат увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана.

Такие сильные ингибиторы Р-gp, как итраконазол и циклоспорин, которые противопоказаны (см. Раздел «Противопоказания»), клинически исследовались, но учитывая результаты in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола.

Выяснено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение дабигатрана этексилат вместе с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем это наблюдается с сильными ингибиторами Р-gp. На основании этих данных сопутствующее лечение такролимусом не рекомендуется.

Посаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда ПРАДАКСу принимают совместно с Посаконазол.

Индукторы Р-gp.

Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин) из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Рифампицин. Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующий влияние снизился, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному на 7 день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней.

Другие лекарственные средства, влияющие на Р-gp.

Ингибиторы протеазы, включая ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами, влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с ПРАДАКСОЮ.

Р-gp субстрат.

Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев при одновременном применении ПРАДАКСЫ и дигоксина не наблюдалось никаких изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана.

Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИЗЗН).

СИОЗС и СИЗЗН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения.

Желудочный рН.

Пантопразол . При одновременном применении ПРАДАКСЫ в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC для дабигатрана примерно на 30%. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали сопутствующее с ПРАДАКСОЮ. Одновременное применение ИПП не снижал эффективности препарата ПРАДАКСА.

Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и ПРАДАКСЫ не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана.

Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, что более чем в 2 раза превышал ВМН, были исключены из клинических исследований. Из-за отсутствия опыта применения прием дабигатрана этексилат не рекомендуется для этой группы пациентов.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения и в случаях одновременного применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения дабигатран. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и / или гематокрита или снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений.

Такие факторы, как снижение почечной функции (клиренс креатинина 30-50 мл / мин), возраст ≥ 75 лет, низкая масса тела <50 кг или одновременное применение легких или умеренных ингибиторов Р-gp (например амиодарона, хинидина или верапамила), повязкам связанные с повышением уровня дабигатрана в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелору повышает экспозицию дабигатрана и может показывать фармакодинамические взаимодействия, которые могут привести к росту риска кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В ходе исследования по предотвращению инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатран был ассоциирован с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений, которые были статистически важными при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Этот повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). Применение ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, повышают риск кровотечений. Для этой группы пациентов с фибрилляцией предсердий следует рассмотреть целесообразность применения дозы дабигатрана 220 мг - 110 мг 2 раза в сутки - и следовать рекомендациям по применению, изложенных в разделе «Способ применения и дозы». Для предотвращения желудочно-кишечным кровотечениям может быть рассмотрена целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.

Риск кровотечения может увеличиваться у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИЗЗН) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется тщательное наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) во время лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. Раздел «Фармакологические»). В таблице 2 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения. См. информацию о противопоказаниях в разделе «Противопоказания».

Таблица 2. Факторы, которые могут повысить риск кровотечения.

Поврежденные, состояния, процедуры и / или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационным препаратами, СИОЗС и СИЗЗН см. Раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что значительно повышают риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. ПРАДАКСУ следует применять только в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

ПРАДАКСА в целом не требует антикоагулянтного мониторинга. Однако определение антикоагулянтного действия, связанного с дабигатран, может быть полезным для предотвращения чрезмерно высоком распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Тест МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, применяющих ПРАДАКСУ, а также наблюдались ложноположительные повышение МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. Разведенный тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧЗК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но тесты не стандартизированы и результаты следует интерпретировать с осторожностью (см. Раздел «Фармакологические»). В таблице 3 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. Раздел «Фармакологические»).

Таблица 3. Пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений.

Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение ПРАДАКСЫ (см. Раздел «Противопоказания»).

Ограниченные данные по пациентов с массой тела <50 кг (см. Раздел «Фармакокинетика»).

При возникновении тяжелой ковотечи следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения (см. Раздел «Передозировка»).

Лекарственные средства, которые могут усиливать риск кровотечения, не следует применять одновременно или следует применять с осторожностью при приеме ПРАДАКСЫ (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают ВМН.

Взаимодействие с индукторами Р-gp. Одновременное применение индукторов Р-gp (таких как рифампицин, экстракт зверобоя (зверобой продырявленный), карбамазепин или фенитоин) ожидаемо приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и проходят хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилат. Следует проявлять внимание при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические») может помочь определить, есть ли нарушения гемостаза.

Предоперационная фаза. В таблице 4 приведены правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами.

Таблица 4. Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами.

При необходимости острого вмешательства следует временно прекратить применение дабигатрана этексилат. Оперативное вмешательство следует отложить минимум на 12:00 после приема последней дозы. Если оперативное вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может увеличиться. Следует учесть риск кровотечения и срочность оперативного вмешательства (по кардиоверсии см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Спинномозговая анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматического или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2:00 до приема первой дозы дабигатрана этексилат. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилат следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнуто достаточного уровня гемостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл / мин), следует проводить терапию с осторожностью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические»).

Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности дабигатрана для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство по перелома костей тазобедренного сустава. Нет данных по применению препарата ПРАДАКСА пациентам, которые перенесли обширную ортопедическую операцию по перелома костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.

Инфаркт миокарда (ИНФП). Согласно данным клинического исследования RE-LY (дабигатрана этексилат - 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг - 2 раза в сутки и варфарин) самый высокий абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался у таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты ≥ 65 лет с диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрел.

Инфаркт миокарда (ТГВ / ЛЭ). Согласно данным исследований высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследований и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% для пациентов, получавших плацебо.

Больные раком (ТГВ / ЛЭ)

Эффективность и безопасность применения ПРАДАКСЫ для данной группы пациентов не исследовались.

Красители. Препарат содержит вспомогательное вещество желтый закат FCF (E 110), который может вызвать аллергические реакции.

Особые предостережения относительно применения. При извлечении капсулы ПРАДАКСА из блистера следует соблюдать следующие правила: получать твердую капсулу из блистера безпоередньо перед приемом, снимая при этом фольгу из блистера, а не продавливая ее капсулой.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения дабигатрана этексилат.

Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Беременным женщинам не следует применять дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормления грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, которых кормят грудью. Как предостережение следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

ПРАДАКСА не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Первичное предотвращения венозном тромбоемболизму (далее - ВТЭ) в ортопедической хирургии.

Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава.

Рекомендуемая доза ПРАДАКСА составляет 220 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 110 мг. Применение следует начать внутрь через 1-4 часа после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в день, всего в течение 10 дней.

Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава.

Рекомендуемая доза ПРАДАКСА составляет 220 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 110 мг. Лечение следует начать внутрь через 1-4 часа после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в день, всего в течение 28 - 35 дней.

Для нижеперечисленных групп пациентов рекомендуемая доза ПРАДАКСА составляет 150 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 75 мг

• пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) [см. Пациенты с нарушениями функции почек (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии) ];
• пациенты, которые одновременно применяют верапамил, амиодарон, хинидин [см. Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии) ];
• пациенты в возрасте от 75 лет [см. Пациенты пожилого возраста (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии) ].

Для обоих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в день.

Оценка функции почек (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Для всех пациентов:

• Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл / мин) (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Препарат ПРАДАКСА противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
• Следует контролировать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек при терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл / мин) при клинической разработки ПРАДАКСЫ - это метод Кокрофта-Голта (приведены ниже).

• Для креатинина в мкмоль / л

1,23 × (140-возраст [года]) × масса тела [кг] × (0,85 для женщин)

креатинин плазмы [мкмоль / л]

• Для креатинина в мг / дл:

(140-возраст [года]) × масса тела [кг] × (0,85 для женщин)

72 × креатинин плазмы [мг / дл]

Этот метод рекомендован для оценки CrCL пациентов перед началом и во время лечения ПРАДАКСОЮ.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) лечение препаратом ПРАДАКСА противопоказано (см. «Противопоказания»).

Клинический опыт применения у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) ограничен. Лечение этой группы больных следует проводить с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 75 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Для пациентов, принимающих дабигатрана этексилат с амиодароном, хинидином или верапамилом дозу препарата ПРАДАКСА нужно уменьшить до 150 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 75 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). В этом случае препарат ПРАДАКСА и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяют одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 75 мг в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Клинический опыт применения у пациентов пожилого возраста (> 75 лет) ограничен. Лечение этой группы больных следует проводить с осторожностью. Рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в сутки - 2 капсулы по 75 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Поскольку почечная недостаточность у пожилых людей (> 75 лет) может быть часто, то перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина (CrCL) для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл / мин). Пациентам, принимающим препарат ПРАДАКСА, следует оценивать функцию почек в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функцию почек снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и др.) (См. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, что более чем в 2 раза превышал верхнюю границу нормы (ВГН), были исключены из клинических исследований по предотвращению венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава. Нет опыта применения этой группе больных, поэтому применение препарата ПРАДАКСА Не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, ожидаемо влияет на выживание, применение препарата противопоказано (см. «Противопоказания»).

Масса тела (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Клинический опыт применения у пациентов с массой тела <50 кг или> 110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. Раздел «Особенности применения»).

Пол (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Переход с приема дабигатрана этексилат на прием парентерального антикоагулянта (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии).

Перед переходом по приему дабигатрана этексилат на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часа после приема последней дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход по лечению парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилат (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии)

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0-2 часа до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например внутривенный нефракционированный гепарин (см. Раздел «« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » )).

Пропущенная доза (первичное предотвращения ВТЭ в ортопедической хирургии). Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилат в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска (предотвращение ИНФП).

Рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Лечение должно быть длительным.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки - после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом. Продолжительность лечения необходимо определять индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. Раздел «Противопоказания»). Кратковременное лечение (не менее 3 месяцев) должно базироваться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а длительное лечение должно базироваться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ.

Предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ

Для нижеперечисленных групп пациентов рекомендуемая суточная доза ПРАДАКСЫ составляет 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки:

• пациенты в возрасте от 80 лет
• пациенты, которые одновременно применяют верапамил.

Для нижеперечисленных групп пациентов рекомендованную суточную дозу ПРАДАКСЫ 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения:

• пациенты в возрасте 75-80 лет
• пациенты с умеренной почечной недостаточностью
• пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальных рефлюксом;
• другие пациенты с повышенным риском кровотечения.

Для ТГВ / ЛЭ рекомендуется применять 220 мг ПРАДАКСЫ - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки, данная доза базируется на фармакокинетические и фармакодинамические анализе и не исследовались в клинических условиях.

См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические» и «Фармакокинетика».

В случае непереносимости дабигатрана пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленной консультации с врачом о переходе на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения ТГВ / ЛЭ.

Пациенты пожилого возраста (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Пациентам в возрасте от 75 до 80 лет следует применять дозу 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. В случае, если риск тромбоэмболии ниже, а риск кровотечения - выше, по усмотрению врача индивидуально может быть установлена ​​доза 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациентам в возрасте от 80 лет следует применять дозу 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки, поскольку у этой группы пациентов повышен риск кровотечения.

Поскольку почечная недостаточность у пожилых людей (> 75 лет) может быть часто, то перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина (CrCL) для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл / мин). Пациентам, принимающим препарат ПРАДАКСА, следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функцию почек снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и др .) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском кровотечения (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства») следует тщательно контролировать клинически (по признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента. Тест на коагуляцию (см. Раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если обнаружено чрезмерное экспозицию дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется доза 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначена доза 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки - за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

Оценка функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Для всех пациентов

• Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL <30 мл / мин) (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Препарат ПРАДАКСА противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.
• Следует контролировать функцию почек, если есть подозрение относительно ухудшения функции почек при терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов в возрасте от 75 лет

• Во время терапии препаратом ПРАДАКСА следует оценивать функцию почек минимум 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функцию почек снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами и др.) .

Метод, который использовался для оценки функции почек (CrCL в мл / мин) при клинической разработки ПРАДАКСЫ - это метод Кокрофта-Голта (приведены ниже).

• Для креатинина в мкмоль / л

1,23 × (140-возраст [года]) × масса тела [кг] × (0,85 для женщин)

креатинин плазмы [мкмоль / л]

• Для креатинина в мг / дл:

(140-возраст [года]) × масса тела [кг] × (0,85 для женщин)

72 × креатинин плазмы [мг / дл]

Этот метод рекомендован для оценки клиренса креатинина пациентов перед началом и во время лечения ПРАДАКСОЮ.

Нарушение функции почек (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) препаратом ПРАДАКСА противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-≤ 80 мл / мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы ПРАДАКСЫ до 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Не нужно корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»).

Пациентам, принимающим одновременно дабигатрана этексилат и верапамил, следует снизить дозу до 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае ПРАДАКСУ и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»), но пациентам с массой тела <50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. Раздел «Особенности применения»).

Пол (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов, что более чем в 2 раза превышал верхнюю границу нормы (ВГН), были исключены из основных исследований. Нет опыта применения таким пациентам, поэтому применение препарата ПРАДАКСА Не рекомендуется для этой группы пациентов (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Переход по применению препарата ПРАДАКСА на прием парентерально антикоагулянта (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Перед переходом по приему дабигатрана этексилат на применение парентерального антикоагулянта рекомендуется подождать 12:00 после приема последней дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход по применению парентеральных антикоагулянтов на прием ПРАДАКСЫ (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0-2 часа до времени предполагаемого применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. Раздел «« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »)).

Переход по применению ПРАДАКСЫ на прием агонистов витамина К (АВК).

Условия перехода на применение АВК на основе CrCl (КК):

• CrCl ≥ 50 мл / мин, начало применения АВК - 3 дня до отмены дабигатрана этексилат;
• CrCl ≥ 30-<50 мл / мин, начало применения АВК - 2 дня до отмены дабигатрана этексилат.

Поскольку ПРАДАКСА может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после отмены ПРАДАКСЫ. К этому времени МНО следует рассматривать с осторожностью.

Переход по применению агонистов витамина К (АВК) на применение ПРАДАКСЫ.

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составляет <2.

Кардиоверсия (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии.

Пропущенная доза (предотвращение ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Пропущенную дозу дабигатрана этексилат можно принять за 6:00 до установленного времени применения следующей дозы. Если к применению следующей дозы меньше 6:00, пропущенную дозу принимать не следует.

Способ применения (предотвращение ВТЭ в ортопедической хирургии, ИНФП, ТГВ / ЛЭ).

Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Отсутствует обоснование применения препарата ПРАДАКСА детям по показаниям:

• предотвращения венозным тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава
• предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Дозы дабигатрана этексилат, превышающих рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.

В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный тест или повторное измерение разбавленного тромбинового теста дает возможность предсказать время, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. Раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительная мера можно начать диализ.

Чрезмерная противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения ПРАДАКСА. Не существует антидота для дабигатрана этексилат или дабигатрана. В случае геморрагических осложнений лечения следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выводится почками, то следует поддерживать адекватный диурез. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентрата активированного протромбинового комплекса (например ФВИБА) или рекомбинантного фактора VIИа, или концентратов коагуляционных факторов ИИ, IX и Х. Существуют некоторые экспериментальные данные по поддержке роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные по их пользы в клинических проявлениях , а также возможного риска восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача.

Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии данного эксперта).

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа. Клинический опыт применения диализа ограничен.

Всего в 9% пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии (длительное лечение более 3 лет), 14% пациентов, лечили ТГВ / ЛЭ, и 15% пациентов, лечившихся для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшаяся приблизительно у 14% пациентов с кратковременным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, у 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительное время лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии, и в 14,4 % пациентов, лечили ТГВ / ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, лечившихся по трем показаниям не является сопоставимыми и случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблице 4 и таблице 5.

Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации, вызывать потерю работоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу.

В таблице 4 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследования первичного предотвращения венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и лечения и предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системе органов и частотой. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000 ), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 5. Побочные реакции.

Первичное предотвращения венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии.

Кровотечение. В таблице 6 приведены данные по количеству (%) пациентов, участвовавших в двух основных исследованиях предотвращения системной эмболии.

Таблица 6

Виды массивных кровотечений, определенных в ходе исследований:

• летальные кровотечения
• клинически значимое кровотечение выше ожидаемого уровня со снижением уровня гемоглобина ≥ 20 г / л (соответствует 1,24 ммоль / л);
• клинически значимое кровотечение выше ожидаемого уровня, которая приводит к трансфузии не менее 2 единиц крови или осажденных эритроцитов выше ожидаемого уровня;
• симптоматическая ретроперитонеальные, внутричерепная, внутриглазная или интраспинальной кровотечение
• кровотечение, требует прекращения лечения;
• кровотечение, требует повторной операции.

Объективное исследование было необходимо для ретроперитонеальные кровотечения (ультразвук или компьютерная томография), для внутричерепной и интраспинальной кровотечения (компьютерная томография или магнитно-резонансная томография).

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска.

Кровотечение. В таблице 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных к любым кровотечениям, которые наблюдались в ходе провитальних исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 7

Массивные кровотечения определяли по одному из низчезазначених критериев.

Кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина до 20 г / л или которая приводит к трансфузии не менее 2 единиц крови или осажденных эритроцитов.

Симптоматическая кровотечение в критическом участке или в органе: внутриглазная, внутренне черепная, интраспинальной или внутримышечная с повышением давления в любой анатомической полости, ретроперитонеальные, интраартикулярно или перикардиальная кровотечение.

Массивные кровотечения классифицировались как угрожающие жизни, если они удовлетворяли один из следующих критериев: летальная кровотечение симптоматическая внутричерепное кровотечение; снижение уровня гемоглобина до 50 г / л; трансфузия не менее 4 единиц крови или осажденных эритроцитов кровотечение, связанное с артериальной гипотонией, что требует применения внутривенных инотропных средств; кровотечение, что требует хирургического вмешательства.

Клинические преимущества дабигатрана по предотвращению инсульта и системной эмболии и снижен риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных субгрупах, например, почечной недостаточностью, возрасту, одновременным применением других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Тогда как определенная субгрупа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичной течение 3-6 месяцев после начала терапии дабигатрана этексилат.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ / ЛЭ).

В таблице 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ / ЛЭ. В объединенных исследованиях начальные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 8

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения дабигатрана этексилат или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались в течение применения дабигатрана этексилат. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

Массивные кровотечения определяли в соответствии с рекомендациями Международной Сообщества тромбоза и гемостаза. Кровотечения были классифицированы как массивные при соответствии одному из следующих критериев:

• летальная кровотечение
• симптоматическая кровотечение в критических зонах и органах, такая как внутричерепная, интраспинальной, внутриглазная, забрюшинного, внутрисуставная, перикардиальная, внутримышечная с синдромом сдавливания. Для того чтобы кровотечение в критических зонах и органах была классифицирована как массивная, ее необходимо оценивать по симптоматическими клиническими проявлениями;
• кровотечение приводит к падению уровня гемоглобина до 20 г / л (1,24 ммоль / л) или более или приводит к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов.

В таблице 9 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ / ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5%.

Таблица 9

* Отношение риска не оценивали, поскольку не обнаружено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 10 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования по профилактике ТГВ / ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений / клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значимо ниже при номинальном уровне альфа 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Таблица 10

* Отношение риска не оценивали, поскольку не обнаружено случаев ни в одной из групп пациентов.

Инфаркт миокарда.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более факторами риска.

Согласно данным исследований годовой уровень инфаркта миокарда для дабигатрана этексилат был увеличен с 0,64% (варфарин) до 0,82% (дабигатрана этексилат, 110 мг 2 раза в сутки) / 0,81% (дабигатрана этексилат, 150 мг 2 раза в сутки).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращения рецидивирующем ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ / ЛЭ).

Согласно данным исследований высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у тех, кто получал варфарин: 0,4% и 0,2% соответственно в краткосрочных исследований и 0,8% и 0,1% в длительных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда был 0,1% у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2% у пациентов, получавших плацебо.

Капсулы в блистере . 3 года.

Капсулы в блистере . Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 капсул в блистере, по 1 или 3, или 6 блистеров в коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия