Фазлодекс : инструкция по применению

Действующее вещество : 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит Фулвестрант 250 мг

Вспомогательные вещества : этанол 96%, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, от бесцветного до желтого цвета, вязкая жидкость.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогеновые средства. Код АТХ L02B A03.

Фармакологические.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант конкуренты антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), родство с которыми сравнима с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант сравнению с плацебо значительно уменьшает уровень белков ЭР при опухолях с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных агонистам эстрогенов эффектов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЕР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе.

Клиническая безопасность и эффективность применения препарата на поздних стадиях рака молочной железы

Клиническое исследование фазы ИИИ CONFIRM было проведено с участием 736 женщин в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирования после эндокринной терапии по поводу поздних стадий заболевания. В исследование было включено 423 пациентки, у которых болезнь прогрессировала или отмечался рецидив на фоне антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых болезнь прогрессировала или рецидивировала на фоне лечения ингибитором ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения Фазлодексом в дозе 500 мг (n = 362) с Фазлодексом в дозе 250 мг (n = 374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЕ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности для исследования CONFIRM обобщенно ниже в Таблице 1.

Таблица 1. Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

а Фазлодексом показан пациенткам, чья болезнь рецедивувала или прогрессировала на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются окончательными.

b Значение ЗВ представлено для окончательного анализа выживаемости при 75% обработке.

с Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичными анализами общей выживаемости при 50% обработке и обновленными анализами выживаемости при 75% обработке.

d ЧОО была проанализирована у пациенток, ответ которых оценивалась на исходном уровне (то есть они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне 240 пациенток в группе применения Фазлодексом в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения Фазлодексом в дозе 250 мг) .

e Пациенты с лучшей объективной ответом полного ответа, частичным ответом или стабилизацией заболевания в течение ≥ 24 недель.

ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОО: частота объективного ответа; ОВ: объективный ответ; ЧКЕ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ЗВ: общая выживаемость; К М: Каплан-Мейер; ДИ: доверительный интервал; AI: ингибитор ароматазы; АЕ: антиэстрогены.

Два клинические исследования фазы ИИИ были проведены в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной терапии, или прогрессирования после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. 77% популяции исследования болели раком молочной железы с положительными эстрогеновых рецепторов. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения Фазлодексом в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом Фазлодексом в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере столь же эффективным, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы в одной из этих конечных точек. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших Фазлодексом по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. Объединенный анализ обоих исследований обнаружил, что соотношение рисков для Фазлодексом в дозе 250 мг и анастрозол по параметра выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95% ДИ 0,82-1,10). Уровень объективного ответа для Фазлодексом в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастрозола. Медиана времени до смерти составила 27,4 месяца для пациенток, получавших Фазлодексом, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Соотношение рисков Фазлодексом в дозе 250 мг и анастрозол по времени до смерти составил 1,01 (95% ДИ 0,86-1,19).

Влияние на эндометрий в постменопаузе

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния Фулвестрант на эндометрий в постменопаузе. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузе, которые получали этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо, предварительное лечение Фазлодексом в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальный период по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение или Фазлодексом в дозе 500 мг Фазлодексом в дозе 250 мг, не приводил к клинически значимых изменений в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. В настоящее время нет доказательств отрицательного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных относительно морфологической структуры эндометрия.

В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения Фулвестрант и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Влияние на кости

Долгосрочные данные о влиянии Фулвестрант на кости отсутствуют. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ лечения продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение или Фазлодексом в дозе 500 мг Фазлодексом в дозе 250 мг, не приводил к клинически значимых изменений в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.

педиатрическая популяция

Фазлодексом не показан для лечения детей.

В открытом исследовании фазы II исследовали безопасность, эффективность и фармакокинетику Фулвестрант в 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг / кг Фулвестрант. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек по эффективности применения препарата при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Минимальные равновесные концентрации Фулвестрант у детей в этом исследовании согласовывались с концентрациями препарата у взрослых (см. Раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения препарата, не возникло в ходе проведения этого небольшого исследования, однако пятилетние данные еще не доступны.

Фармакокинетика.

всасывания

После введения Фазлодексом в виде инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (C max ) достигается через 5 дней. При режиме применения Фазлодексом в дозе 500 мг уровне экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигается в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (CV)]: AUC 475 [33,4%] нг.день / мл, C max 25 1 [35,3%] нг / мл, C min 16,3 [25,9%] нг / мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации Фулвестрант в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция примерно пропорциональна дозы.

распределение

Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd ss ), что составляет примерно от 3 до 5 л / кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярный распределение. Фулвестрант значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследования взаимодействия на предмет конкурентного связывания белков не проводилось. Роль глобулина, связывается с половыми гормонами (ГСПГ), не установлена.

Метаболизм

Метаболизм Фулвестрант полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных в метаболических путей биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированы метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенной моделях более или менее активными, либо демонстрируют подобную Фулвестрант активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом 450, участвующий в окислении Фулвестрант; однако считается, что in vivoпреобладают не связаны с 450 пути. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не угнетает изоферменты CYP450.

вывод

Фулвестрант выводится преимущественно в Метаболизированный форме. Основной путь удаления - с калом, при этом менее 1% выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл / мин / кг, что свидетельствует о высоком печеночный коэффициент экстракции. Конечный период полувыведения (t 1/2 ) после введения определяется скоростью всасывания и оценено 50 дней.

Отдельные категории пациентов

При популяционном фармакокинетического анализа данных исследований фазы III не выявлено различий в фармакокинетическом профили Фулвестрант в силу возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массу тела (от 40 до 127 кг) или расовую принадлежность.

Нарушение функции почек

Степень влияния легкой или умеренной нарушения функции почек на фармакокинетику Фулвестрант не достигает клинически существенного значения.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика Фулвестрант оценивалась в клиническом исследовании с использованием одноразовой дозы препарата, проведенном с участием пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени (класс A и B по Чайлд-Пью). Непродолжительно применяли высокую дозу препарата для инъекций. По сравнению со здоровыми лицами у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось увеличение AUC примерно в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, которым вводится Фазлодексом, будет хорошо переноситься. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) не оценивали.

педиатрическая популяция

Фармакокинетика Фулвестрант оценивалась в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девочек с нарастающим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (см. Раздел «Фармакологические»). Педиатрические пациенты имели возраст от 1 до 8 лет и получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг / кг в месяц. Геометрическая средняя (стандартное отклонение) минимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmin, ss) и AUCss составили 4,2 (0,9) нг / мл и 3680 (1020) нг * ч / мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, равновесные минимальные концентрации Фулвестрант у детей, вероятно, согласуются с таковыми у взрослых.

Фазлодексом показан для лечения женщин в постменопаузе с местно-прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов при рецидиве заболевания на фоне или после адъювантной терапии антиэстрогенами или при прогрессировании заболевания на фоне терапии антиэстрогенами.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из допомомижних веществ.

Беременность и лактация (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Исследование клинической взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) продемонстрировало, что фулвестрант не угнетает CYP3A4. Исследование клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не показали клинически значимых изменений в клиренсе Фулвестрант. Таким образом, для пациентов, которые одновременно принимают фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP ЗА4, коррекция дозы не требуется.

Фазлодексом следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Фазлодексом следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл / мин).

Учитывая внутримышечно путь введения, Фазлодексом следует с осторожностью применять при лечении пациентов с геморрагический диатез, тромбоцитопения, или тех, которые принимают антикоагулянты.

Тромбоэмболические явления обычно наблюдаются у женщин, больных прогрессирующий рак молочной железы, и были зарегистрированы в клинических исследованиях Фазлодексом (см. Раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении Фазлодексом пациентам, которые входят в группу риска.

Нет данных долгосрочных исследований влияния Фулвестрант на кости. Через механизм действия Фулвестрант существует потенциальный риск развития остеопороза.

педиатрическая популяция

Фазлодексом не рекомендуется для применения детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлено (раздел «Фармакологические»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

беременность

Фазлодексом противопоказан в период беременности (см. Раздел «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного введения препарата у крыс и кроликов. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности, включая рост частоты аномалий и смерти плода. Если пациентка забеременела в период лечения Фазлодексом, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальный риск прерывания беременности.

грудное вскармливание

Во время лечения Фазлодексом грудное вскармливание следует прекратить. Фулвестрант выводится в молоко у кормящих крыс. В настоящее время неизвестно, выделяется фулвестрант в грудное молоко. Учитывая возможность возникновения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, серьезных нежелательных реакций, вызванных Фулвестрант, кормление грудью противопоказано в период применения этого лекарственного средства (см. Раздел «Противопоказания»).

фертильность

Влияние лечения Фазлодексом на фертильность у человека не исследован.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фазлодексом не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении Фазлодексом сообщалось об очень частые случаи астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работе с механизмами развилась эта нежелательная реакция, следует соблюдать осторожность.

дозировка

Взрослые женщины (включая лиц пожилого возраста)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом один месяц, через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.

Отдельные категории пациентов

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл / мин) коррекции дозы не требуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства ни оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин), поэтому таким пациентам препарат следует применять с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Однако таким пациентам Фазлодексом следует применять с осторожностью, учитывая возможный рост экспозиции Фулвестрант. Данные по пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

способ применения

Фазлодексом следует вводить в виде двух последовательных, медленных (1-2 минуты на инъекцию), внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу.

Инструкция по введению

Предостережение: не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (покрытую колпачком подкожную иглу «BD SafetyGlideÔ») перед использованием.

В течение всего времени использования и удаления руки должны находиться позади иглы.

Для каждого из двух шприцев:

• Вытянуть стеклянный цилиндр шприца с картриджа и проверить, он не поврежден.
• Сломать печать белого пластикового колпачка на соединительной части (насадке Люэра) шприца Люэра, чтобы удалить колпачок с присоединенной резиновой насадкой (см. Рис. 1).

Рисунок 1.

• Освободить безопасную иглу ( «BD SafetyGlideÔ») от внешней упаковки. Присоединить безопасную иглу к насадке Люэра (см. Рис. 2).
• Прокрутить до плотного прилегания.
• Прокрутить, чтобы закрепить иглу на соединительной части шприца Люэра.
• Вытянуть защитный колпачок с иглы прямо, чтобы избежать повреждения кончика иглы.
• Приблизить наполненный шприц к точке ввода.
• Снять с иглы колпачок.
• Перед введением парентеральные растворы необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение окраски.
• Удалить из шприца избыток воздуха.

рисунок 2

• Вводить медленно внутримышечно (1-2 минуты / инъекцию) в ягодицу. Для удобства пользователя срез иглы должен быть направлен на плечо рычага (см. Рис. 3).

Рисунок 3.

• Сразу после вывода иглы нажать одним пальцем на плечо рычага, чтобы активировать защитный поршневой механизм (см. Рис. 4).

ПРИМЕЧАНИЕ: при активации держать иголку направленной в сторону от себя и других. Прислушиваться к щелчок и визуально убедиться, что кончик иглы полностью закрылся.

Рисунок 4.

Утилизация

Предварительно заполненные шприцы предназначены только для одноразового использования.

Любые неиспользованные изделия медицинского назначения или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети. 

Безопасность и эффективность Фазлодексом для детей в возрастной категории от рождения до 18 лет не установлены. Доступна в настоящее время информация приведена в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакологические», однако рекомендаций относительно дозирования сделать нельзя.

Случаи передозировки у людей не наблюдались. Исследования на животных показывают, что высокие дозы Фулвестрант не совершали других эффектов кроме прямым или косвенным образом связаны с антиэстрогенным действием. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое поддерживающее лечение.

Побочными реакциями, о которых сообщается чаще всего, являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ).

Приведенные ниже побочные реакции классифицированы по частоте и классами систем органов. Группировка по частоте проводили согласно следующему порядку: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100). В рамках группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции на препарат.

a Включено нежелательные реакции на препарат, для которых связь с Фазлодексом не может быть установлен через основное заболевание.

b Термин «реакции в месте инъекции» не включает в себя термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции».

c Явление не наблюдалось в крупных клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Частота была рассчитана с использованием верхней границы 95% доверительного интервала для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 - это количество пациентов в крупных клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «редко».

4 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света.

Температурные колебания вне ДИПАЗОН от 2 до 8 ° С должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температурах выше 30 ° C и не превышать 28-дневного периода, при котором средняя температура хранения продукта составляет ниже 25 ° C (но выше 2-8 ° С). После колебаний температуры препарат должен быть немедленно возвращен в рекомендуемые условия хранения (хранение и транспортировка в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° С). Температурные колебания оказывают кумулятивный эффект на качество препарата и 28-дневный период не должен превышаться в течение 4-летнего срока годности Фазлодексом. Влияние температур ниже 2 ° С не приводит к повреждению препарата при условии, что препарат не хранится при температуре ниже -20 ° C.

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

1 картонная коробка содержит контурной ячейковой упаковке, запечатанный полипропиленовой пленкой, содержащей 2 предварительно заполненные стеклянные шприцы с контролем первого вскрытия, каждый из которых содержит по 5 мл раствора, с двумя безопасными иглами «BD SafetyGlideÔ».

По рецепту.