Эзетрол : инструкция по применению

Действующее вещество: ezetиmib;

1 таблетка содержит 10 мг эзетимиба;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К29-32), натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:  капсулоподобные таблетки от белого до почти белого цвета с оттиском «414» с одной стороны.

Другие липидомодифицирующей средства. Код АТХ С10A X09.

Эзетрол ® - это представитель нового класса гиполипидемических веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетрол ® является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринознижувальних препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолы). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. 

Эзетимиб локализуется на щеточных полоске тонкой кишки и угнетает абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинальная холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией Эзетрол на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетение абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [ 14 C] -холестерину без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и в обратной - от уровня ХС ЛПВП.

Влияние Эзетрол ®  на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока не продемонстрирован.

Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация ( mах ) в плазме крови достигается через 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютное биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимая в воде.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в частности таблеток препарата Эзетрол ®  10 мг. Эзетрол ®  можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы на 99,7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяются в плазме крови, и составляют примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часов.

Вывод. После приема добровольцами внутренне 20 мг 14 С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови уровней радиоактивности, определяются не наблюдалось.

Особые популяции.

дети

Абсорбция и метаболизм эзетимиба одинаковы у детей и подростков (10-18 лет). Клиническое применение в педиатрической практике и взрослым пациентам ограничено данным о пациентах с ГоСГ, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемиею.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18-45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба значение средней площади под кривой «концентрация в плазме - время» (АUC) для общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд - Пью ), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг в день) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд - Пью) значения AUC для общего эзетимиба росло примерно в 4 раза по 1-й и 14- й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью) неизвестные, препарат Эзетрол ® не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл / мин. / 1,73 м 2 ) среднее значение AUC для общего эзетимиба росло примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем в здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

У одного пациента в этом исследовании (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме общего эзетимиба несколько выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают препарат Эзетрол ® . Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Первичная гиперхолестеринемия.

Эзетрол ® в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статины) показан как вспомогательная терапия к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапии только статинами недостаточно.

Монотерапия препаратом Эзетрол ® показана как вспомогательная терапия к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, для которых применение статина нецелесообразно или существует его непереносимость.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ).

Езетрол® в комбинации со статинами показан как вспомогательная терапия к диете для пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например аферез ЛПНП).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия).

Эзетрол ® показан как вспомогательная терапия к диете для пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемиею.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу.

При одновременном приеме препарата Езетрол® с любым статинами следует ознакомиться с инструкцией последнего.

Совместная терапия Эзетрол ® со статинами противопоказана в период беременности и кормления грудью, а также пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или невыясненными длительными повышениями уровня сывороточных трансаминаз.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводились только с участием взрослых.

Доклинические исследования показали, что эзетимиб НЕ индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что метаболизируются препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимиба и препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамиду или мидазолану. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимиба не влиял на биодоступность эзетимиба.

Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При добавлении Езетролу® к колестирамина постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться.

Фибраты. У пациентов, принимающих Езетрол® и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни.

При подозрении желчнокаменной болезни у пациента, принимает препарат Езетрол® и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря, а такую ​​терапию следует приостановить.

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (примерно в 1,5-1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия препаратом Езетрол® и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных эзетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением препарата Эзетрол ® , нельзя обнаружить.

Статины. Никакой клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина> 50 мл / мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза Езетрол® 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других лекарственных средств, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% до увеличения на 51%) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать прием препарата Езетрол® пациентам, которые принимают циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и Эзетрол ® , следует проверять концентрацию циклоспорина.

Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не имело значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщение об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым препарат Езетрол® добавляли к варфарина или флуиндиону. При добавлении препарата Езетрол® к варфарина, другой кумаринового антикоагулянта или флуиндиону необходимо осуществлять мониторинг МНО должным образом.

При одновременном приеме препарата Эзетрол ® со статинами следует ознакомиться с инструкцией по применению этого статина.

ферменты печени

Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, получавших комбинацию статин и Езетрол®, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (≥ 3 раз от верхней границы нормы). При приеме комбинации препарата Езетрол® со статинами, следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статина.

скелетные мышцы

В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении Езетролу®. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с препаратом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии препаратом Езетрол®, и очень редко при добавлении Езетролу® к другим средствам, с которыми связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатией, что проявляется симптомами со стороны мышц или повышением уровня КФК более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить прием Езетролу®, любого статина и любого из других препаратов, которые пациент принимает одновременно . Всех пациентов, начинающих лечение препаратом Езетрол®, нужно проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости неясной этиологии.

печеночная недостаточность

Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, препарат Эзетрол ® не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

фибраты

Безопасность и эффективность применения препарата Эзетрол ® с фибратами не исследовали.

При подозрении желчнокаменной болезни у пациента, принимает Эзетрол ® и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря, и такую терапию следует прекратить.

циклоспорин

Следует с осторожностью начинать лечение препаратом Эзетрол ® пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и Эзетрол ® , следует проверять концентрации циклоспорина.

антикоагулянты

Если Эзетрол ® применяют на фоне приема варфарина или иного кумаринового антикоагулянта или флуиндиону, следует должным образом проверять международное нормализованное отношение (МНО).

вспомогательные вещества

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы / галактозы не должны применять этот лекарственный препарат.

Применение педиатрическим пациентам

Эффективность и безопасность препарата Эзетрол ® , предназначавшийся в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе ).

Во время этого ограниченного контролируемого исследования вообще не наблюдалось ни одного заметного влияния на рост и половое созревание мальчиков и девочек подросткового возраста и никакого действия на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако действие эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 недель не изучалась.

Безопасность и эффективность препарата Эзетрол ® , предназначавшийся в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки пациентам в возрасте от 10 до 17 лет, не изучали.

Не изучали применение Эзетрол ® пациентам в возрасте до 10 лет, в том числе девочкам первой менструации.

Долгосрочная эффективность терапии препаратом Эзетрол ® пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности в зрелом возрасте не исследовалась.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Терапия препаратом Эзетрол ® в комбинации со статинами противопоказана в период беременности или кормления грудью. Клинические данные о применении препарата Езетрол® в период беременности отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводилось. Но следует учитывать, что сообщалось о головокружении при управлении автомобилем и другими механизмами.

В течение всего курса лечения Эзетрол ® пациент должен придерживаться стандартной липидоснижающей диеты.

Рекомендуемая доза Эзетрол ® составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки независимо от приема пищи.

При добавлении препарата Езетрол® к статина следует продолжать прием той дозы статина, которая уже была назначена. В таком случае следует ознакомиться с инструкцией по применению этого статина.

Сопутствующий прием с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот

Прием препарата Езетрол® следует проводить не позднее чем за 2:00 до или не ранее, чем через 4:00 после введения СЕКВЕСТРАНТЫ желчной кислоты.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд - Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Езетрол® Не рекомендуется пациентам с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд - Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд -Пью) печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Дети.

В начале лечения необходим контроль специалиста.

Дети в возрасте от 10 лет (пубертатный положение: у мальчиков - стадия Таннера II и выше, девочки - не менее чем через год после менархе) не нуждаются в коррекции дозы, однако клинический опыт применения у детей (в возрасте от 10 до 17 лет) ограничен.

При приеме препарата Эзетрол ® с симвастатином следует ознакомиться с инструкцией последнего для применения в отношении дозировки для детей в возрасте от 10 до 17 лет.

Дети до 10 лет: применение препарата Езетрол® детям до 10 лет не рекомендуется из-за недостатка данных по безопасности и эффективности.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки препаратом Езетрол®; в большинстве случаев передозировки не повлекло нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались не были серьезными. В случае передозировки следует принять симптоматических и поддерживающих мероприятий.

Нижеприведенные побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, лечившихся препаратом Эзетрол ® (N = 2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (N = 1159), либо наблюдались у пациентов, лечившихся препаратом Эзетрол ® сопутствующее со статинами (N = 11308), и возникали чаще, чем в группе приема только статина (N = 9361).

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 - <1/10); нечасто (≥1 / 1000 - <1/100); редко (≥1 / 10000 - <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 1

Монотерапия препаратом Эзетрол ®

Сопутствующий прием препарата Эзетрол ® и фенофибрата

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто).

Дети в возрасте от 10 до 17 лет:

В ходе исследования с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 248) повышение уровня АЛТ и / или АСТ (≥ 3 раза от верхней границы нормы) наблюдались у 3% (4 больных) в группе эзетимиба / симвастатина по сравнению с 2% (2 больными) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0% в отношении повышения КФК (КФК) ≥ 10 раз от верхней границы нормы. О случаях миопатии не сообщалось.

В этом исследовании не сравнивали жидкие побочные реакции на препарат. 

Данные лабораторных исследований.

Во время контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и / или АСТ - ≥ 3 раза от верхней границы нормы) было подобным у препарата Езетрол® (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота появления составила 1,3% у пациентов, сопутствующее принимали Езетрол® и статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомное, не связанное с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.

В клинических исследованиях наблюдалось клинически значимое повышение КФК (≥ 10 раз от верхней границы нормы) в 0,2% (в 4 из 1674) пациентов, принимавших только Эзетрол ® по сравнению с 0,1% (в 1 из 786) пациентов, принимавших плацебо, и в 0,1% (1/917) пациентов, принимавших Езетрол® сопутствующее со статинами, по сравнению с 0,4% (4/929) пациентов, принимавших только статин. Не было преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приеме препарата Эзетрол ® по сравнению с соответствующей группой контроля (плацебо или только статин).

Опыт постмаркетингового применения

Нижеприведенные дополнительные побочные реакции были зарегистрированы при применении в постмаркетинговый период. Поскольку эти побочные явления были определены по спонтанными сообщениями, частоту их появления нельзя оценить.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: миалгия; миопатия / рабдомиолиз.

Общие нарушения и нарушения условий введения: астения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит желчнокаменная болезнь; холецистит. 

Психические нарушения: депрессия.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.