Авандамет : инструкция по применению

Действующие вещества: розиглитазон и метформин;

1 таблетка содержит 2 мг росиглитазона (в форме росиглитазона малеата) и 500 мг метформина гидрохлорида, или 4 мг росиглитазона (в форме росиглитазона малеата) и 1000 мг метформина гидрохлорида

Вспомогательные вещества: натрия крахмала (тип А), гипромеллоза Зср, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат (для гранул росиглитазона) повидон 29-32, гипромеллоза Зср, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат (для гранул меиформину), Opadry® I Pink 03B24568 (гипромеллоза 6ср, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Метформин и розиглитазон. Код АТС A10B D03.

Лечение сахарного диабета II типа (инсулиннезависимого сахарного диабета):

• с целью улучшения контроля гликемии у больных, у которых такой контроль недостаточно обеспечивается диетой и режимом физических нагрузок или приемом росиглитазона или метформина самостоятельно или совместимым приемом комбинации тиазолидиндионов и метформина;
• для контроля уровня гликемии розиглитазон / метформин может также применяться в комбинации с сульфонилмочевины (тройная терапия).

Розиглитазон / метформин противопоказан пациентам:

• с повышенной чувствительностью к росиглитазона, метформина или к любым другим компонентам препарата в анамнезе
• сердечная недостаточность (I-IV функциональный класс по классификации NYHA)
• острый коронарный синдром
• острые и хронические заболевания, которые вызывают гипоксию тканей (такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
• печеночная недостаточность
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• диабетический кетоацидоз или диабетическая кома;
• почечная недостаточность (например, с уровнем креатинина в сыворотке более 135 мкмоль / л у мужчин и более 110 мкмоль / л у женщин и / или клиренс креатинина менее 70 мл / мин);
• острые состояния с риском развития почечной недостаточности (такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, введение йодсодержащих контрастных препаратов);
• кормления грудью.

Лечение с применением Авандамета должно быть индивидуальным для каждого пациента.

Авандамета можно принимать во время еды или независимо от приема пищи. Прием препарата во время или после еды может уменьшить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с метформином.

взрослые

Рекомендуемая начальная суточной дозой Авандамета есть 4 мг / 1000 мг (2 таблетки Авандамета 2 мг / 500 мг).

Суточную дозу Авандамета можно увеличить для поддержания индивидуального контроля уровня сахара в крови. Титрования дозы следует проводить до уровня максимальной рекомендуемой суточной дозы, составляющей 8 мг / 2000 мг (4 таблетки Авандамета 2 мг / 500 мг или 2 таблетки Авандамета 4 мг / 1000 мг).

Медленное увеличение применяемой дозы может уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Увеличение дозы следует проводить, добавляя от 2 до 4 мг / день для розиглитазонового компонента таблетки и 500 мг / день для метформинового компонента. Полный эффект от увеличения дозы может быть не замеченным от 6 до 8 недель от начала лечения розиглитазоном и 1 или 2 недель от начала лечения метформином.

При замене других пероральных противодиабетических препаратов на розиглитазон / метформин следует учитывать активность и продолжительность действия предыдущих противодиабетических препаратов.

При переходе с приема комбинации росиглитазона и метформина в форме отдельных таблеток на прием росиглитазона / метформина в форме одной таблетки начальная доза препарата должна основываться на дозах росиглитазона и метформина применялись.

Коррекция дозы росиглитазона или метформина может потребоваться в случае совместного применения росиглитазона / метформина с некоторыми другими лекарствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин выводится почками, начальное и поддерживающая доза росиглитазона / метформина должно быть умеренным у пациентов пожилого возраста в связи с возможным снижение функции почек у пациентов этой возрастной группы. Любое регулирование дозы должно основываться на функции почек, которую обязательного следует контролировать.

Почечная недостаточность . Авандамета не назначают больным с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови более 135 мкмоль / л у мужчин и более 110 мкмоль / л у женщин, и клиренсом креатинина менее 70 мл / мин.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А,) любого изменения дозы росиглитазона не требуется. Однако, поскольку печеночная недостаточность является фактором риска для возникновения лактоацидоза, применение Авандамета пациентам с печеночной недостаточностью противопоказано.

Пациенты, которые лечатся розиглитазоном / метформином в сочетании с сульфонилмочевины.

Для пациентов, которые лечатся розиглитазоном / метформином в сочетании с сульфонилмочевины, начальная доза росиглитазона должно быть 4 мг в сутки. Увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует проводить с осторожностью после соответствующего клинической оценки степени риска возникновения побочных эффектов, связанной с задержкой жидкости.

Приведенные ниже побочные реакции классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1 000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи. По данным клинических исследований, профиль безопасности при применении комбинации розиглитазон-метформин был аналогичным профилю безопасности отдельных его компонентов.

Ниже приведена информация о профиле побочных эффектов для отдельных компонентов (росиглитазона и метформина).

Розиглитазон. Данные клинических исследований.

Частота побочных действий по данным клинических исследований по розиглитазоном

Частота в зависимости от режима лечения
	монотерапия росиглитазона	розиглитазон с метформином	розиглитазон с метформином и сульфонилмочевины
Кровь и лимфатическая система
анемия	часто	часто	часто
гранулоцитопения			часто
Анемия легкой и средней степени тяжести, часто была дозозависимым
Метаболизм и расстройства пищеварения
гиперхолестеринемия	часто	часто	часто
гиперглицеридемия	часто
гиперлипидемия	часто	часто	часто
увеличение веса тела	часто	часто	часто
усиление аппетита	часто
гипогликемия		часто	очень часто
Увеличение общего уровня холестерина происходит за счет липопротеинов высокой плотности, так и липопротеинов низкой плотности. Соотношение уровней общего холестерина и липопротеинов высокой плотности оставалось неизмененным в течение шести недель исследования. Увеличение веса тела мало дозозависимый характер. Механизм увеличения веса тела невыясненным, но, возможно, связан с задержкой жидкости в организме и аккумуляцией жира.Гипогликемия была в основном легкой или умеренной и имела дозозависимый характер, розиглитазона применяли в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином.
нервная система
головокружение		часто
головная боль				часто
Сердечно-сосудистая система
сердечная недостаточность / отек легких				часто
ишемия миокарда	часто	часто		часто
При применении росиглитазона (как в дозе 4 мг, так и в дозе 8 мг) в комбинации с инсулином или сульфонилмочевины увеличивается частота случаев сердечной недостаточности. Хотя существуют лишь отдельные случаи в подтверждение дозозависимости этого явления, однако частота возникновения сердечной недостаточности выше у больных, которые лечатся розиглитазоном в дозе 8 мг, по сравнению с теми больными, которые лечатся розиглитазоном в дозе 4 мг (общая суточная доза). Пациенты, у которых наблюдалась сердечная недостаточность, были в среднем старше, дольше болели сахарным диабетом и чаще всего получали розиглитазон в высшей суточной дозе 8 мг. Увеличение частоты случаев, типично связанных с сердечной ишемией, наблюдалось при добавлении розиглитазона к терапии инсулином (см. Раздел «Особенности применения»). Существуют противоречивые данные относительно риска сердечной ишемии у пациентов, которые лечатся розиглитазоном. По данным исследовательского ретроспективного анализа 42 главным образом краткосрочных интегрированных клинических исследований, розиглитазон ассоциируется с повышенным риском возникновения ишемии миокарда в плацебо-контролируемых, но не контролируемых исследованиях активного вещества. Такой риск был подтвержден в отдельных масштабных длительных исследованиях, в частности в проспективном исследовании по изучению воздействия на кардиососудистой систему (период наблюдения - 5,5 года), где сравнивался розиглитазон с метформином и сульфонилмочевины. Причинная взаимосвязь между сердечной ишемией и приемом росиглитазона не установлена ​​(см. Раздел «Особенности применения»).  По данным ретроспективного анализа интегрированных клинических исследований, описанных выше, повышенная частота такого побочного действия как ишемия миокарда наблюдалась у пациентов, лечившихся розиглитазоном и которые до начала исследования уже применяли нитраты или применяли их во время проведения исследования к возникновению нежелательного эффекта по сравнению с препаратами сравнения. Лишь небольшое количество пациентов в ходе этих исследований получала терапию нитратами, что мешает интерпретации результатов наблюдения. По данным длительного рандомизированного клинического исследования по изучению влияния на кардиососудистой систему, не наблюдалось различий по первичным конечным точкам по летальных случаев от кардиососудистой заболеваний или госпитализаций в небольшой группе пациентов, получавших нитраты в качестве базисного лечения.
Желудочно-кишечный тракт
запор	часто	часто		часто
Обычно запор имеет легкий или умеренный характер
Скелетно-мышечная система и соединительные ткани
переломы костей	часто
миалгия				часто
Большинство переломов, о которых сообщалось при лечении пациентов розиглитазоном, касалось верхних конечностей и дистальных отделов нижних конечностей (см. Раздел «Особенности применения»).
Общие нарушения и реакции в месте введения
отек	часто	часто		очень часто
Отек имеет дозозависимый характер, легкий или умеренный по своей природе, и чаще наблюдается при применении росиглитазона в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

постлицензионные данные

иммунная система

Очень редко анафилактические реакции

Сердечно-сосудистая система

Редко : застойная сердечная недостаточность / отек легких.

При применении росиглитазона в виде монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами постлицензионные сообщения были единичными. Общеизвестный факт, что риск развития сердечной недостаточности повышается у больных диабетом по сравнению с больными, не болеют диабетом.

гепатобилиарной системы

Редко : печеночная дисфункция, первичным признаком которой является повышение уровня печеночных ферментов. Причинная взаимосвязь с розиглитазоном установлен. Нарушение уровня печеночных ферментов является обычным явлением у больных диабетом. По данным большой клинической программы (4327 больных, лечившихся розиглитазоном), частота повышения уровня АЛТ более чем в три раза по сравнению с крайним пределом нормы была такой же, как в группе плацебо (0,2%), и меньше, чем в группе активного сравнения (0,5% метформин / сульфонилмочевина). Частота возникновения всех побочных действий со стороны печени и билиарной системы также была низкой и такой же, как в группе плацебо (0,7%).

Кожа и подкожные расстройства

Очень редко ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд.

расстройства зрения

Очень редко : макулярный отек сетчатки.

метформин

Данные клинических исследований и постлицензионные данные

Желудочно-кишечный тракт

Очень редко гастроэнтерологические симптомы.

Гастроэнтерологические симптомы включают в себя тошноту, рвоту, диарею, боль в брюшной полости и потерю аппетита. Эти симптомы возникают чаще при применении высоких доз и в начале лечения и проходят самостоятельно в большинстве случаев.

Метаболизм и нарушения пищеварения

Очень редко Лактоацидоз, дефицит витамина  В 12.

Длительное лечение метформином сопровождается понижением всасывания витамина В 12 что иногда может приводить к клинически значимого дефицита витамина В 12 .

нервная система

Часто металлический привкус во рту.

Кожа и подкожные ткани

Очень редко: крапивница, эритема зуд.

Данные о передозировке росиглитазона / метформина отсутствуют. В клинических исследованиях, проведенных у добровольцев, розиглитазон применяли в одноразовых дозах до 20 мг перорально и препарат хорошо переносился.

Значительная передозировка метформина или сопутствующие факторы риска возникновения лактоацидоза могут вызвать лактоацидоз, что является состоянием, которое требует принятия неотложных медицинских мероприятий и стационарного лечения.

В случае передозировки рекомендуется, чтобы соответствующее поддерживающее лечение начиналось в соответствии с клинического состояния пациента. Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина является гемодиализ, однако розиглитазон в значительной степени связывается с белками и его нельзя удалить с помощью гемодиализа.

Соответствующих доклинических и клинических данных по применению Авандамета в период беременности и кормления грудью нет.

Имеются сообщения, что розиглитазон проникает через плаценту и может быть обнаружен в тканях плода. Адекватные данные о применении росиглитазона в период беременности отсутствуют. Обычно рекомендуется применение инсулина в период беременности женщинам, больным сахарным диабетом. Во время беременности препарат применять не рекомендуется.

Кормления грудью.  Неизвестно, экскретируется розиглитазон и метформин в грудное молоко. Завичай рекомендовано применение инсулина женщинам, больным сахарным диабетом, в период кормления грудью.

Во время кормления грудью не следует применять данное лекарственное средство. 

Поскольку данные о применении препарата у детей в возрасте до 18 лет отсутствуют, препарат не рекомендуется для лечения пациентов этой возрастной группы.

Сахарный диабет I типа

Благодаря механизму действия розиглитазон действует только в присутствии инсулина, поэтому Авандамета не назначают для лечения сахарного диабета I типа.

Женщины, у которых отсутствует овуляция в преклимактерический период

В результате повышения чувствительности к инсулину, лечение с применением Авандамета женщин с резистентностью к инсулину, в которых отсутствует овуляция в преклимактерический период (например, пациентки с синдромом поликистозных яичников), может приводить к возобновлению овуляции. Эти пациентки рискуют забеременеть, поэтому им следует соблюдать соответствующие меры контрацепции. По данным доклинических исследований, у таких пациенток наблюдался гормональный дисбаланс, клинические последствия которого неясны. В случаях возникновения нежелательных реакций, сопровождающихся нарушением менструального цикла, следует критически оценить целесообразность продления лечения Авандамета.

лактоацидоз

Лактоацидоз - редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое может возникнуть в результате аккумуляции метформина. Зарегистрированы случаи лактатацидоза у пациентов, получавших метформин, имели место преимущественно у больных сахарным диабетом, с выраженной почечной недостаточностью (см. Ниже «Почечная недостаточность»). Факторы риска возникновения лактоацидоза, такие как недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушение функции печени и любое состояние, связанное с тканевой гипоксией, должны быть учтены до начала применения метформина, а следовательно, к началу лечение с применением Авандамета.

При возникновении подозрения на лактоацидоз лечения с применением Авандамета должно быть прекращено, а пациент - немедленно госпитализирован.

почечная недостаточность

Данные о лечении Авандамета пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Поскольку метформин выводится почками, уровень креатинина в сыворотке должны быть определены до начала лечения Авандамета и дальше с регулярными интервалами. Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентов пожилого возраста, или больных, состояние которых может сопровождаться уменьшением почечной функции (дегидратация, тяжелая инфекция, шок). Авандамета нельзя назначать пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови более 135 мкмоль / л у мужчин или более 110 мкмоль / л у женщин.

печеночная недостаточность

Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью А) дозу росиглитазона уменьшать не нужно. Однако, поскольку печеночная недостаточность является фактором риска возникновения лактоацидоза, применять Авандамета для лечения пациентов с нарушением функции печени не рекомендуется.

По данным постлицензионного применения росиглитазона, существуют единичные сообщения о развитии гепатоцеллюлярной дисфункции. Опыт применения росиглитазона для лечения больных с повышенным уровнем печеночных ферментов (уровень АЛТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы) ограничен. Поэтому перед применением Авандамета всем пациентам и затем периодически, в зависимости от клинического состояния, следует проверять уровень печеночных ферментов. Начинать лечение Авандамета больных с увеличенным уровнем печеночных ферментов (уровень АЛТ в 2,5 раза выше верхней границы нормы) или другими признаками заболевания печени нельзя. Если уровень АЛТ увеличивается более чем в 3 раза верхней границы нормы, при лечении Авандамета следует немедленно проверить уровень печеночных ферментов. Если сохраняется более чем в 3 раза повышение АЛТ, лечение Авандамета следует прекратить. Уровень печеночных ферментов следует проверять каждый раз, когда развиваются симптомы, которые могут свидетельствовать о развитии печеночной дисфункции, а именно: немотивированная тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия и / или потемнение мочи. Решение о продлении терапии Авандамета принимается на основе клинического состояния и лабораторных показателей. При появлении желтухи лечение Авандамета прекращают.

Сердечно-сосудистая система

Розиглитазон, как и другие тиазолидиндионы, может вызывать или обострять застойную сердечную недостаточность у некоторых пациентов. После начала применения Авандамета и после увеличения дозы больным необходимо находиться под контролем для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности (включая быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышку и / или отеки). В случае появления таких признаков и симптомов следует проводить лечение сердечной недостаточности согласно современным стандартам лечения этой болезни. Более того, необходимо рассмотреть вопрос об отмене лечения или уменьшения дозы Авандамета.

Авандамета не рекомендуется для лечения пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с установленной сердечной недостаточностью I - ИVфункционального класса по классификации NYHA (см. «Противопоказания»).

Применение Авандамета в комбинации с сульфонилмочевины или инсулином может ассоциироваться с увеличенным риском задержки жидкости в организме и развитием сердечной недостаточности, поэтому такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением. Сердечная недостаточность возникала чаще у больных с явлениями сердечной недостаточности в анамнезе. Отек и сердечная недостаточность также чаще наблюдались у больных пожилого возраста и пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. С осторожностью назначается больным старше 75 лет, поскольку опыт применения препарата для этой возрастной группы ограничен. Поскольку применение нестероидных противовоспалительных средств, инсулина и росиглитазона ассоциируется с задержкой жидкости, их совместное применение повышает риск возникновения отека.

Пациенты с острым коронарным синдромом в контролируемых клинических исследований росиглитазона не привлекались. Поскольку у пациентов с имеющимся острым коронарным синдромом повышается риск возникновения сердечной недостаточности и ввиду того, что розиглитазон потенциально может вызвать или обострить сердечную недостаточность, начинать лечение Авандамета больных с имеющимся коронарным синдромом не рекомендуется. Более того, следует решить вопрос о прекращении применения препарата во время госторои фазы.

Существуют противоречивые данные относительно риска сердечной ишемии у пациентов, которые лечатся розиглитазоном. По данным исследовательского ретроспективного анализа 42 главным образом краткосрочных интегрированных клинических исследований, розиглитазон ассоциируется с повышенным риском возникновения случаев ишемии миокарда в исследованиях с плацебо, но не с препаратом сравнения. Такой риск был подтвержден в отдельных масштабных длительных исследованиях, в частности в проспективном исследовании по изучению воздействия на кардиососудистой систему (период наблюдения 5,5 года), где сравнивался розиглитазон с препаратами сравнения. Причинная взаимосвязь между сердечной ишемией и приемом росиглитазона не установлена ​​(см. Раздел «Побочное действие»). 

Кроме того, нет окончательных данных сравнительного эффекта риск / польза относительно влияния противодиабетических препаратов, включая тиазолидиндионы, на состояние крупных сосудов у больных сахарным диабетом II типа.

Небольшое количество случаев типично связанных с возникновением сердечной ишемии наблюдалась, когда розиглитазон предназначался в качестве дополнительной терапии больным, которые уже лечились инсулином. Такие случаи возникали чаще при применении инсулина вместе с розиглитазоном (2,77%) по сравнению с применением только инсулина (1,36%). Поэтому розиглитазон как дополнительная терапия не рекомендуется больным, которые уже находятся на лечении инсулином.

По данным отдельного исследования, где инсулин добавлялся к лечению больных, которые уже получали терапию Авандамета, не наблюдалось случаев сердечной недостаточности как побочного действия и сообщалось об одном случае ишемии миокарда (стенокардии) в группе больных, леченных розиглитазоном-метформином вместе с инсулином. Учитывая эти данные, пациентам, которые уже лечатся розиглитазоном, инсулин как дополнительная терапия назначаться с осторожностью путем титрации с последующей надлежащей клинической оценке риска возникновения у пациента побочных действий, связанных с задержкой жидкости и другими расстройствами сердечно-сосудистой системы.

При сахарном диабете II типа существует высокий риск развития заболевания коронарных сосудов сердца и неблагоприятного исхода в случае возникновения ишемии миокарда. Поэтому, независимо от выбора противодиабетических препаратов, риск возникновения кардиососудистой осложнения должен быть определен и, по возможности, приняты соответствующие меры.

расстройства зрения

По данным постлицензионного наблюдения, при применении росиглитазона существуют единичные сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека сетчатки, сопровождается ухудшением зрения. Много таких больных страдают также на периферические отеки. В некоторых случаях расстройства зрения проходили или зрение улучшалось после прекращения лечения. Врач должен иметь в виду возможность развития отека желтого пятна сетчатки, если у больного появятся жалобы на расстройства зрения. 

гипогликемия

У пациентов, получающих Авандамета как тройную терапию в комбинации с инсулином или сульфонилмочевины, существует риск развития дозозависимой гипогликемии, поэтому может возникнуть необходимость уменьшить дозу сопутствующего препарата.

хирургическое вмешательство

Применение метформина, а, следовательно, Авандамета должно быть прекращено за 48 часов до планового хирургического вмешательства с применением общей анестезии и не должно восстанавливаться раньше, чем через 48 часов после него.

Йодированные контрастные вещества

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств при проведении радиологических исследований может привести к почечной недостаточности. Поэтому через метформинову составляющую применения Авандамета должно быть прекращено до или во время исследования и не возобновлять до тех пор, пока не будет подтверждено, что функция почек в норме.

Состояние костной ткани

По данным длительного клинического исследования, было замечено увеличение частоты переломов костей, особенно у пациентов женского пола, лечившихся розиглитазоном. Большинство переломов касалось верхних конечностей и дистальных отделов нижних конечностей. У пациентов женского пола увеличение частоты случаев переломов костей спотеригалося после первого года лечения и сохранялось во время длительного лечения. При лечении пациентов розиглитазоном следует взвешивать риск возникновения переломов и уделять внимание оценке и поддержке надлежащего состояния костной ткани в соответствии с существующими стандартами лечения.

Увеличение веса тела

По данным клинических исследований, розиглитазон может вызывать дозозависимое увеличение веса тела увеличивается при применении с инсулином. Поэтому вес тела пациента следует тщательно контролировать, поскольку она может свидетельствовать о задержке жидкости в организме, что, в свою очередь, может быть следствием сердечной недостаточности.

Применение с другими препаратами

Тщательное наблюдение за уровнем глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина может потребоваться в случае сопутствующего применения Авандамета с ингибиторами (например, гемифиброзил) или индукторами (например рифампицин) CYP2C8 или катионактивными препаратами, которые выводятся посредством тубулярной секреции (например, циметидин).

Все пациенты должны соблюдать диеты и регулярно проверять лабораторные показатели, обычно контролируются при лечении диабета.

Таблетки Авандамета содержат лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Применение в качестве росиглитазона, так и метформина не влияет или имеет несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами.

Официальные исследования взаимодействия росиглитазона / метформина с другими препаратами не проводились. Следующие данные отражают информацию, доступную для отдельных компонентов (росиглитазона и метформина).

Розиглитазон. В исследованиях in vitro было показано, что розиглитазон преимущественно метаболизируется ферментом СYP2C8, а метаболизм с участием CYP2C9 составляет незначительную часть.

При совместном применении росиглитазона и ингибиторов СYP2C8 (например, гемифиброзилу) увеличивается концентрация росиглитазона в плазме крови. Поскольку это увеличивает риск возникновения дозозависимых побочных реакций, может потребоваться уменьшение дозы росиглитазона при совместном применении с ингибиторами СYP2C8.

При совместном применении росиглитазона и индукторов СYP2C8 (например, рифампицина) уменьшается концентрация росиглитазона в плазме крови. В этом случае нужны тщательный контроль гликемического профиля и решение вопроса об изменениях дозы росиглитазона при совместном применении с индуктором СYP2C8.

Розиглитазон в терапевтических дозах не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику других противодиабетических средств, одновременно применяются перорально, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Розиглитазон не влиял на стационарное состояние фармакокинетики дигоксина и варфарина и на антикоагулянтную активность варфарина.

Клинические данные показали, что розиглитазон не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику S (-) - варфарина (субстрат для CYP2C9).

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норетинидион) после совместного с ними применения, подтверждает низкую вероятность взаимодействия с лекарственными препаратами, которые метаболизируются CYP3A4.

Метформин . Повышенный риск возникновения лактоацидоза имеет место при острой алкогольной интоксикации из-за наличия в составе метформина. Необходимо избегать употребления алкоголя и медикаментозных препаратов, содержащих алкоголь.

Катионактивными препараты, которые выводятся путем канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином через конкурентный влияние на общую канальцевую транспортную систему почек. В таком случае нужны тщательный контроль гликемического профиля и решение вопроса об изменениях в противодиабетической лечении в случае необходимости применения с катионактивными препаратами, которые выводятся путем почечной канальцевой секреции.

Введение йодовних рентгенкотрастних препаратов может вызывать развитие почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактоацидоза. Применение метформина следует прекратить до начала рентгенографии, возобновлять прием метформина следует не ранее чем через 48 часов после проведения рентгенографии и восстановления функции почек.

Препараты, применение которых требует особой осторожности.

Глюкокортикостероиды (системные и для местного применения), агонисты бета-2-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости совместного применения с Авандамета следует чаще контролировать концентрацию глюкозы крови, особенно в начале лечения. Во время лечения с другими препаратами и при их отмене может потребоваться коррекция дозы Авандамета.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости совместного применения или отмены препаратов следует соответственно скорректировать дозу Авандамета.

Фармакологические.

Комбинированный препарат розиглитазон / метформин объединяет две противодиабетические вещества, обладающих взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля уровня сахара больных сахарным диабетом II типа, - росиглитазона малеат, представитель класса тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем повышения чувствительности к инсулину, а бигуаниды - путем уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Приведенные ниже данные описывают свойства отдельных компонентов розиглитазона / метформина.

Розиглитазон. Розиглитазон является мощным селективным агонистом PPAR-g (гамма-пероксисомальних активирующих пролиферацию) ядерных рецепторов и представителем класса тиазолидиндионовых противодиабетических средств. Он улучшает контроль уровня глюкозы в крови путем повышения чувствительности к инсулину на ключевых участках резистентности к инсулину, а именно - в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Резистентность к инсулину, как известно, играет главную роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Таким образом розиглитазон улучшает метаболическую регуляцию, снижая в крови уровень глюкозы, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот. Гипогликемическая активность росиглитазона была продемонстрирована в ряде моделей сахарного диабета II типа у животных. Кроме того, розиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков в поджелудочной железе и содержание инсулина, и предотвращает развитие гипергликемии у экспериментальных животных, больных сахарным диабетом II типа. Также было показано, что розиглитазон значительно задерживает развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Розиглитазон не стимулировал секрецию инсулина поджелудочной железой или вызывал гипогликемию у крыс и мышей.

Согласованное с механизмом действия росиглитазона усиления контроля уровня глюкозы в крови сопровождается клинически значимым снижением уровней инсулина в сыворотке крови. Также наблюдается снижение уровня предшественников инсулина, которые, как полагают, являются факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Значительное уменьшение уровня свободных жирных кислот является ключевой особенностью лечения с применением розиглитазона.

Метформин. Метформин является бигуанидом с гипогликемическим действием, снижает как основной уровень глюкозы в плазме крови, так и уровень глюкозы в плазме крови после еды. Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.

Метформин может действовать с помощью трех механизмов: уменьшение выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; путем увеличения чувствительности мышц к инсулину, улучшение периферического потребления и утилизации глюкозы; задержки абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). У людей, независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных клинических исследованиях, контролируемых: метформин снижает уровень общего ХС, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

В результате различных, но взаимодополняющих механизмов действия комбинированное лечение с применением росиглитазона и сульфонилмочевины или метформина приводило к синергическому улучшение контроля уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом II типа.

Фармакокинетика. Поглощение Розиглитазон / метформин. В исследовании биоэквивалентности росиглитазона / метформин 4 мг / 500 мг как розиглитазон, так и метформин были биоэквивалентны примененным в сочетании таблеткам росиглитазона малеата 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида 500 мг. В этом исследовании также была показана пропорциональность доз росиглитазона в комбинированных лекарственных формах 1 мг / 500 мг и 4 мг / 500 мг.

Прием пищи не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) росиглитазона или метформина при применении росиглитазона / метформина здоровыми добровольцами. Однако С max (максимальная концентрация) была ниже (209 по сравнению с 270 нг / мл росиглитазона и 762 и 909 нг / мл метформина), а T max (максимальная) увеличивался (2,56 по сравнению с 0,98 часа для росиглитазона и 3,96 по сравнению с 3:00 для метформина) при приеме пищи.

Следующие утверждения указывают на фармакокинетические свойства отдельных компонентов розиглитазона / метформина.

абсорбция

Розиглитазон.

Биодоступность росиглитазона после применения как в дозе 4 мг, так и в дозе 8 мг составляет приблизительно 99%. Концентрации росиглитазона в плазме крови достигают максимума в течение 1:00 после применения. Концентрации в плазме крови пропорциональны дозам по всему терапевтическом диапазоне доз.

Применение росиглитазона с едой не приводило к любым изменениям в общей экспозиции (AUC), хотя наблюдалось небольшое уменьшение С mах (примерно 20-28%) и увеличение T max (1,75 часа) по сравнению с состоянием на пустой желудок. Эти изменения клинически незначимы. Итак, розиглитазон можно применять в любое время независимо от приема пищи. Увеличение рН желудка не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин. После перорального применения метформина T max было достигнуто через 2,5 часа. Биодоступность таблеток метформина 500 мг или 850 мг составляла примерно 50-60% у здоровых лиц. После приема внутрь дозы неабсорбированная фракция, выявленная в кале, составляла 20-30%.

После приема внутрь абсорбция метформина является насыщаемая и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина нелинейная. При применении обычных доз метформина и режимов дозирования стационарные концентрации в плазме крови достигается в течение 24-48 часов и составляют менее 1 мкг / мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальные уровни метформина в плазме крови (С mах ) не превышали 4 мкг / мл даже при применении максимальных доз.

Прием пищи уменьшает степень абсорбции и немного задерживает абсорбцию метформина. После приема 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC - на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений не известно.

распределение

Розиглитазон.

Объем распределения росиглитазона составляет примерно 14 литров и общий клиренс - около 3 л / ч у здоровых добровольцев. Связывание розиглитазона с белками плазмы крови высокое (примерно 99,8%) и не зависит от концентрации или возраста. Признаков непредвиденной аккумуляции росиглитазона после однократного или двукратного применения в сутки.

Метформин.

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальный уровень в крови ниже, чем в плазме крови, и достигается примерно в то же самое время. Эритроциты является вторичным депо распределения. Средний Vd составляет 63-276 литров.

метаболизм

Розиглитазон.

Розиглитазон подвергается значительным метаболическим преобразованиям; вывода выходного соединения в неизмененном виде минимально. Основные пути метаболизма - N-деметилирования и гидроксилирования, сопровождающиеся конъюгацией с сульфатами и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не имеют каких-либо клинического значения.

Метформин.

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Любые метаболиты были идентифицированы у людей.

вывод

Розиглитазон.

Общий клиренс росиглитазона составляет около 3 л / ч, а период полувыведения росиглитазона составляет примерно 3-4 часа. Отсутствуют признаки накопления розиглитазона после однократного или двукратного применения в сутки. Основным путем выведения моча, из которой выделяется примерно две трети дозы, с калом выводится около 25% дозы. Выходной лекарственный препарат с мочой или калом не выводится. Период полувыведения для радиоактивности составлял примерно 130 часов, что указывает на то, что вывод метаболитов происходит очень медленно. Накопление метаболитов в плазме крови ожидается после повторного применения, особенно основного метаболита (пара-гидроксисульфат), для которого ожидается пятикратное накопления.

Метформин.

Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин выводится с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь дозы период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов.

При нарушении функции почек почечный клиренс уменьшался пропорционально клиренса креатинина, и, таким образом, период полувыведения увеличивался, что приводило к повышению уровня метформина в плазме крови.

Отдельные группы пациентов

розиглитазон

Пол. В объединенном фармакокинетическом анализе не было отмечено значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у мужчин и женщин.

Пожилой возраст. В объединенном фармакокинетическом анализе не было отмечено значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов пожилого и трудоспособного возраста.

Почечная недостаточность . Отсутствуют клинически значимые различия в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадией почечной болезни у больных, находящихся на постоянном диализе.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной до тяжелой (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) несвязанная С m ах и AUC были вдвое и втрое выше у пациентов с печеночной недостаточностью результате пониженного связывания с белками плазмы крови и уменьшение клиренса росиглитазона.

Бледно-розовые, покрытые пленочной оболочкой таблетки овальной формы с маркировкой «gsk» с одной стороны и «2/500» - с другой;

Розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с маркировкой «gsk» с одной стороны и «4/1000» - с другой.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С.

Авандамета 2 мг / 500 мг таблетки в блистерах по 14 таблеток, 2 блистера в картонной упаковке (28 таблеток)

Авандамета 4 мг / 1000 мг таблетки в блистерах по 14 таблеток, 4 блистера в картонной упаковке (56 таблеток).

По рецепту.