Адемпас : инструкция по применению

Действующее вещество: риоцигуат;

• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуату;

• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуату;

• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуату;

• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,0 мг риоцигуату;

• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуату;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171) или железа оксид красный (Е172) или железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с тиснением в виде «Байеривського креста» с одной стороны и тиснением «R» и «0,5» - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 1 мг: круглые двояковыпуклые бледно-желтого цвета с тиснением в виде «Байеривського креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1» - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 1,5 мг: круглые двояковыпуклые желто-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеривського креста» с одной стороны и тиснением «R» и «1,5» - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 2 мг: круглые двояковыпуклые бледно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеривського креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2» - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 2,5 мг: круглые двояковыпуклые красно-оранжевого цвета с тиснением в виде «Байеривського креста» с одной стороны и тиснением «R» и «2,5» - с другой стороны.

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии.

Фармакологические.

Механизм действия. Риоцигуат является стимулятором растворимого гуанилатциклазы (РГЦ) - фермента, который присутствует в сердце, легких и является рецептором оксида азота (NO).

При связывании NO с РГЦ под действием фермента происходит усиление синтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регулировании сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления.

Легочная гипертензия связана с дисфункцией эндотелия, ухудшением синтеза оксида азота и недостаточной активацией цепи NO - РГЦ - цГМФ.

Риоцигуат имеет двойной механизм действия повышает чувствительность РГЦ к эндогенного NO, стабилизируя его связывания с РГЦ, а также напрямую стимулирует РГЦ через другой активный центр, независимо от NO.

Риоцигуат стимулирует путь NO - РГЦ - цГМФ, что приводит к увеличению выработки цГМФ.

Фармакодинамическая действие. Риоцигуат стимулирует путь NO - РГЦ - цГМФ, в результате чего происходит существенное улучшение гемодинамики легочных сосудов и увеличение толерантности к физической нагрузке у пациентов.

Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуату в плазме и гемодинамическими параметрами, такими как общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое давление крови, легочный сосудистый сопротивление и объемная скорость кровотока сердца.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты с хронической тромбоэмболических легочной гипертензией. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы ИИИ (CHEST-1) с участием 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболических легочной гипертензией (ХТЕЛГ) (72%) или устойчивой / рецидивирующей ХТЕЛГ после легочной эндартерэктомии (28%). В течение первых 8 недель проводили титрование риоцигуату 1 раз в 2 недели, исходя из показателей систолического артериального давления и симптомов гипотензии, до достижения оптимальной индивидуальной дозы (в диапазоне от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки) с применением этой дозы в течение следующих 8 недель. Первичной конечной точкой исследования были изменения пройденной дистанции в тесте шестиминутной ходы (ТСХ) за период, начиная с исходного до последнего визита (неделя 16) по сравнению с результатами для группы плацебо.

На момент последнего визита увеличение дистанции в ТСХ (по сравнению с плацебо) в группе, получавшей риоцигуат, составило 46 м (95% доверительный интервал (ДИ) от 25 м до 67 м; p <0,0001).

В основных исследуемых подгруппах были получены нижеследующие результаты (статистический анализ всех рандомизированных пациентов ((ITT-анализ), см. Таблицу 1).

Таблица 1

Влияние риоцигуату на показатели ТСХ в ходе исследования CHEST-1 по данным последнего визита

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определенному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамики.

Таблица 2

Влияние риоцигуату на PVR, NT-proBNP и функциональный класс по ВОЗ, отмеченный во время последнего визита в исследовании CHEST-1

PVR - легочное сосудистое сопротивление.

NT-proBNP - N-терминальный прогормон мозгового натрийуретического пептида.

Частота побочных реакций, по которым пациенты были исключены из участия в исследовании, была одинаковой в обеих подгруппах (риоцигуат, индивидуальное титрование дозы (IDT) 1,0-2,5 мг - 2,9%; плацебо - 2,3%) .

Длительная терапия. В открытом расширенном исследовании (CHEST-2) приняли участие 237 пациентов, прошедших исследования CHEST-1. В ходе исследования CHEST-2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуату, что составляло до 2,5 мг 3 раза в сутки.

Средний прирост (начиная с исходного визита и до 12 недели (последнее обследование проведено до 12 недели) исследования CHEST-2 (28 недель исследования CHEST-1 плюс CHEST-2)) составлял 63 м в группе, получавшей ранее риоцигуат 1,0 - 2,5 мг, и 35 м в плацебо-группе.

Вероятность выживания в течение 1 года составила 97%, в течение 2 лет - 94% и в течение 3 лет - 88%. Выживание среди пациентов, которые на момент начала исследования принадлежали к II функционального класса по ВОЗ, составило соответственно 97%, 94% и 88% в течение 1, 2 и 3 лет, а среди пациентов ИИИ функционального класса по ВОЗ - соответственно 97%, 94% и 87%.

Пациенты с ЛАГ. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы ИИИ PATENT-1 с участием 443 взрослых пациентов с ЛАГ, которые были разделены следующим образом: индивидуальное титрование дозы риоцигуату до 2,5 мг 3 раза в сутки (n = 254), плацебо группа (n = 126), титрование с ограничением максимальной дозы риоцигуату до 1,5 мг (группа с применением исследовательской дозы, полный статистический анализ не проводили (CT)) (n = 63). Из всех пациентов, вошедших в исследование, 50% не получали предыдущего лечения, 43% получали ранее лечения антагонистами рецепторов эндотелина, 7% - аналогами простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (берапрост) или подкожно (трепростинил) также установлено, что идиопатической или наследственную форму ЛАГ имели 63,4% пациентов, включенных в исследование, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани, - 25,1% и врожденные пороки сердца - 7,9%. в течение первых 8 недель 1 раз в 2 недели проводили титрование риоцигуату, исходя из показателей истоличного артериального давления пациента и симптомов гипотензии, к определению оптимальной индивидуальной дозы (диапазон - от 0,5 мг до 2,5 мг 3 раза в сутки) с последующим применением этой дозы в течение следующих 4 недель. Первичной конечной точкой исследования были плацебо-корректированного изменения пройденной дистанции в ТСХ, отмеченные во время последнего визита (12-я неделя).

На момент последнего визита увеличение дистанции в ТСХ на фоне индивидуального титрования дозы (IDT) составляло 36 м (95% ДИ: от 20 м до 52 м; p <0,0001) в отличие от данных в группе плацебо. У пациентов, не получавших предшествующее лечение (n = 189), дистанция увеличилась на 38 м, а у больных, получавших предшествующую терапию (n = 191), - на 36 м ((ITT-анализ), см. Таблицу 3) . В ходе дальнейшего експлоративного анализа в подгруппах было обнаружено лечебный эффект, который характеризовался увеличением дистанции на 26 м (95% ДИ: от 5 м до 46 м) у пациентов, ранее получавших лечение антагонистами рецепторов эндотелина (n = 167), и 101 м (95% ДИ: от 27 м до 176 м) у пациентов, получавших предшествующее лечение аналогами простациклина (n = 27).

Таблица 3

Влияние риоцигуату на показатели ТСХ в исследовании PATENT-1 по данным последнего визита

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты соответствовали определенному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамики (см. Таблицу 4).

Таблица 4

Влияние риоцигуату на PVR, NT-proBNP замечен во время последнего визита в исследовании PATENT-1

У пациентов, получавших риоцигуат, наблюдали значительно позже наступления клинического ухудшения по сравнению с больными группы плацебо (p = 0,0046; стратифицированный логранговий тест) (см. Таблицу 5).

Таблица 5

Влияние риоцигуату на явления клинического ухудшения в ходе исследовании PATENT-1

У пациентов, получавших лечение риоцигуатом, отмечено значительное улучшение результатов по шкале оценки одышки по Долгом CR 10 (изменение среднего значения по сравнению с исходным уровнем (СВ): риоцигуат - 0,4 (2), плацебо - 0,1 (2) p = 0,0022).

Побочные реакции, стали причиной прекращения участия в исследовании, встречались реже в обеих группах, получавших риоцигуат, чем в группе плацебо (риоцигуат IDT 1,0 - 2,5 мг, 3,1%; риоцигуат CT 1,6%; плацебо , 7,1%).

Длительное лечение. В открытом расширенном исследовании PATENT-2 приняли участие 363 пациентов, прошедших исследования PATENT-1. В ходе исследования PATENT-2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуату до 2,5 мг 3 раза в сутки. Средний прирост (начиная с исходного визита и до 12 недели (последнее обследование проведено до 12 недели) исследования PATENT-2 (24 недели исследования PATENT-1 плюс PATENT-2)) составлял 53 м в группе, получавшей ранее риоцигуат 1,0 - 2,5 мг, 42 м в группе плацебо, и 54 м в группе, ранее получала риоцигуат в дозах 1,0 - 1,5 мг.

Вероятность выживания в течение 1 года составила 97%, в течение 2 лет - 93% и в течение 3 лет - 91%. Выживаемость среди пациентов, которые на момент вступления в исследование принадлежали к II функционального класса по ВОЗ, составила соответственно 98%, 96% и 96% за 1, 2 и 3 года, а среди пациентов ИИИ функционального класса по ВОЗ - соответственно 96%, 91 % и 87%.

Пациенты с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП). ИИ фаза рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (RISE-IIP) по оценке эффективности и безопасности риоцигуату у пациентов с симптоматической ЛАГ-ИИП была завершена раньше. Промежуточные результаты указывают на повышенный риск смертности и серьезные побочные реакции у лиц, получавших риоцигуат по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Имеющиеся данные не указывают на клинически значимое преимущество при терапии риоцигуатом этой группы пациентов. Поэтому риоцигуат противопоказан пациентам с ЛАГ-ИИП (см. Раздел «Противопоказания»).

Фармакокинетика.

Адсорбция. Риоцигуат имеет высокую абсолютную биодоступность (94%). Адсорбция риоцигуату является быстрой, а максимальная концентрация (C max ) достигается через 1-1,5 часа после приема таблетки. Употребление препарата с пищей незначительно уменьшает AUC риоцигуату и снижает C maxна 35%.

Биодоступность (AUC и C max ) таблеток препарата Адемпас®, применяемые перорально в измельченном виде с яблочным пюре или водой и целых таблеток сравнима (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Связывание с белками плазмы крови у человека есть высоким и составляет почти 95%, при этом основными связующими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислый гликопротеин. Объем распределения умеренным и в равновесном состоянии составляет около 30 л.

Метаболизм. Основным путем биотрансформации риоцигуату является N-деметилирования, катализируемая изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, в результате которого происходит образование основного циркулирующего активного метаболита M 1 (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 риоцигуату) с последующей его метаболизма в фармакологически неактивного N-глюкуронида.

Изофермент CYP1A1 катализирует формирование основного метаболита риоцигуату в печени и легких, и, как известно, индуцируется полициклических ароматических углеводами, которые присутствуют, например, в табачном дыме.

Вывод. Вывод риоцигуату (исходного соединения и метаболитов) осуществляется как почечным путем (33-45%), так и с желчью / калом (48-59%). Около 4-19% введенной дозы выводится через почки в неизмененном виде риоцигуату, 9-44% обнаруживают в неизмененном виде в кале.

In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Учитывая системный клиренс, что составляет примерно 3-6 л / ч, риоцигуат может быть отнесен к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения составляет почти 7:00 у здоровых лиц и около 12:00 у больных пациентов.

Линейность. Риоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации (CV) экспозиции риоцигуату (AUC) на фоне всех доз составляет около 60%.

особые группы

Пол. Учитывая фармакокинетические данные, отсутствуют какие-либо значимые различия экспозиции риоцигуату, обусловленные полом пациента.

Дети. Исследования фармакокинетики риоцигуату у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста от 65 лет отмечали высокие концентрации в плазме крови, чем у более молодых пациентов, с увеличением средних значений AUC почти на 40% в основном вследствие снижения общего и почечного клиренса.

Межэтнические различия. Учитывая фармакокинетические данные не обнаружено никаких значимых межэтнических различий.

Различия, связанные с массой тела. Исходя из фармакокинетических данных, отсутствуют какие-либо значимые различия в экспозиции риоцигуату, обусловленные массой тела.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд - Пью) наблюдали увеличение среднего значения AUC риоцигуату на 35% по сравнению с таким у здоровых добровольцев контрольной группы, не выходит за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. Средний показатель AUC риоцигуату у пациентов с циррозом печени (некурящих) и печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд - Пью) был на 51% выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Данные по пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Применение риоцигуату пациентам с повышенным уровнем АЛТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенным уровнем билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза) не изучались (см. Раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. В общем, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованы по дозе и массой средние значения экспозиции риоцигуату были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения для основного метаболита были большими у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцев. У пациентов, которые не курят и почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80-50 мл / мин), среднего (клиренс креатинина <50-30 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина <30 мл / мин) степени, наблюдалось повышение концентрации риоцигуату в плазме крови (AUC) на 53%, 139% и 54% соответственно. Сведения о пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин ограничены, а данные в отношении больных на диализе отсутствуют.

Учитывая высокое связывание риоцигуату с белками плазмы крови, выведение препарата при диализа маловероятно.

Данные доклинических исследований.

Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований по безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксично, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные в ходе исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуату (влияние на гемодинамические параметры и миорелаксирующий влияние на гладкую мускулатуру).

У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение губчатых костей, гиперостоз и перестройку метафизарных и диафизарного части костей, а в незрелых животных отмечали общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобные явления не наблюдали.

В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмечено снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, почти в 7 раз превышала экспозицию у человека, при этом не наблюдалось какого-либо влияния на фертильность самцов или самок. Было выявлено умеренное прохождения препарата через плацентарный барьер. Исследование неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности риоцигуату. У животных на фоне системной экспозиции в организме матери, превышающей почти в 7 раз экспозицию у человека (2,5 мг 3 раза в сутки), наблюдалось повышение частоты возникновения пороков развития и уменьшения продолжительности беременности вследствие ранней резорбции. Начиная с системной экспозиции, примерно в 3 раза была выше, чем экспозиция у человека, у животных отмечали выкидыши и токсическое воздействие на плод.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЕЛГ)

Для лечения взрослых пациентов, относящихся к II-III функционального класса по классификации ВОЗ и имеют

• неоперабельную ХТЕЛГ,
• стойку или рецидивирующее ХТЕЛГ после хирургического вмешательства с целью увеличения толерантности к физической нагрузке (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

В качестве монотерапии или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения у взрослых пациентов легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) II - III функционального класса по классификации ВОЗ с целью увеличения толерантности к физической нагрузке.

Эффективность препарата была определена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (например сильденафилом, тадалафилом или варденафилом) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение с нитратами или донаторами оксида азота (например, с амилнитрит) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперс» (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Систолическое артериальное давление <95 мм. рт. ст. в начале лечения.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с идиопатической интерстициальной пневмонией (ЛАГ-ИИП) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Фармакодинамические взаимодействия

нитраты

В ходе клинического исследования при применении высокой дозы препарата Адемпас® (таблетки по 2,5 мг 3 раза в день) наблюдали усиление гипотензивного действия сублингвально формы нитроглицерина (0,4 мг), принятого через 4 и 8:00 после препарата Адемпас®. Поэтому одновременное применение Адемпас® с нитратами или донаторами оксида азота (например, с амилнитрит) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые «попперс», противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)

Данные доклинических исследований, которые были проведены на животных, показали наличие аддитивного эффекта на снижение артериального давления при применении риоцигуату в комбинации с сильденафилом или варденафилом. В некоторых случаях по мере увеличения доз отмечали чрезмерное аддитивный эффект по снижению артериального давления.

В ходе эксплораторного исследования по изучению лекарственного взаимодействия, которое проводили с участием 7 пациентов с ЛАГ, которые получали терапию сильденафилом в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день), однократные дозы риоцигуату (последовательно 0,5 мг и 1 мг) вызвали дополнительные гемодинамические эффекты. В этом исследовании не изучали дозы риоцигуату, выше 1 мг.

В ходе 12-недельного исследования сопутствующей терапии сравнивали применение 18 пациентам с ЛАГ комбинации силденафила в постоянной дозе (20 мг 3 раза в день) и риоцигуату (от 1,0 мг до 2,5 мг 3 раза в день) и монотерапии сильденафилом. Во время длительной расширенной части этого исследования (неконтролируемой фазы) на фоне одновременного применения силденафила и риоцигуату наблюдалась высокая частота случаев выхода из исследования, преимущественно вследствие гипотензии. Свидетельство о благоприятном клинический эффект комбинации в исследуемой группе отсутствовали. Одновременное применение риоцигуату с ингибиторами ФДЭ-5 (такими как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказано (см. «Противопоказания»).

Варфарин / фенпрокумон

При одновременном применении риоцигуату с варфарином изменения протромбинового времени были типичными для тех, вызванных варфарином. Также ожидается, что протромбиновое время будет атипично изменяться при одновременном приеме риоцигуату и других производных кумарина (например фенпрокумона).

В исследованиях in vivo также не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином.

ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении риоцигуату с ацетилсалициловой кислотой изменения времени кровотечения были типичными для тех, вызванных ацетилсалициловой кислотой. Риоцигуат не влияет на агрегацию тромбоцитов у человека.

Влияние других веществ на риоцигуат

Клиренс риоцигуату в основном происходит в процессе окислительного метаболизма, который обеспечивается цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), непосредственного выведения с желчью / калом в неизмененном риоцигуату и почечной экскреции неизмененного риоцигуату посредством клубочковой фильтрации.

In vitro установлено, что кетоконазол, который считается мощным ингибитором комплекса CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp), оказывает также подавляющие свойства по метаболических путей CYP и Р-gp / белка резистентности рака молочной железы (BCRP) при метаболизме и выведении риоцигуату ( см. раздел «Фармакологические свойства»). После сопутствующего применения 400 мг кетоконазола 1 раз в день наблюдали увеличение среднего значения AUC для риоцигуату на 150% (диапазон до 370%) и рост на 46% среднего показателя С max . Конечный период полувыведения вырос с 7,3 до 9,2 часа, а общий клиренс уменьшился с 6,1 до 2,4 л / час.

Соответственно, не рекомендуется применять препарат с мощными ингибиторами метаболических путей CYP и P-gp / BCRP, такими как азольные противогрибковые средства (такими как кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (такими как ритонавир) (см. Раздел «Особенности применения») .

Препараты, мощно подавляют P-gp / BCRP, такие как иммуносупрессор циклоспорин, нужно применять с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы UDP-гликозилтрансферазы (UGT) 1A1 и 1A9 могут увеличивать экспозицию метаболита риоцигуату M-1, который является фармакологически активным (фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 активности риоцигуату).

С исследованных in vitro изоформ рекомбинантного CYP CYP1A1 эффективно катализирует формирование основного метаболита риоцигуату. Было установлено, что класс ингибиторов тирозинкиназы включает мощные ингибиторы CYP1A1, где эрлотиниб и гефитиниб проявляют наивысшую угнетающее активность in vitro . Поэтому в результате медикаментозных взаимодействий при угнетении CYP1A1 возможно увеличение экспозиции риоцигуату, особенно у курильщиков (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Следует с осторожностью применять мощные ингибиторы CYP1A1 (см. Раздел «Особенности применения»).

Риоцигуат имеет низкую растворимость при нейтральном уровне рН, чем в кислых средах. Одновременное применение препаратов, увеличивающих рН желудочно-кишечного тракта, может приводить к снижению пероральной биодоступности.

Одновременное применение антацидов, таких как гидроксид алюминия / магния гидроксид, приводит к снижению среднего значения AUC риоцигуату на 34% и среднего C max на 56% (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Антациды следует принимать по крайней мере за 2:00 до или через 1:00 после применения риоцигуату.

Бозентан, что является умеренным индуктором комплекса CYP3A4, вызывает у пациентов с ЛАГ снижение равновесных концентраций риоцигуату в плазме крови на 27% (см. Разделы «Показания», «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение риоцигуату с мощными индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также вызвать снижение концентрации риоцигуату в плазме крови.

курение

В курильщиков, экспозиция риоцигуату снижается на 50-60% (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам рекомендуется прекратить курение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние риоцигуату на другие вещества

In vitro риоцигуат и его основной метаболит в терапевтических концентрациях в плазме крови не выявляют ингибиторных или индукторных свойств относительно главных изоформ CYP (в том числе комплекса CYP 3A4) или транспортеров (например P-gp / BCRP).

Риоцигуат и его основной метаболит in vitro являются мощными ингибиторами CYP1A1. Соответственно, нельзя исключать возможность возникновения клинически значимых медикаментозных взаимодействий при одновременном применении препаратов, подлежащих существенному клиренса в ходе биотрансформациям с участием CYP1A1, таких как ерлотиниб или гранисетрон.

Исследование применения риоцигуату при ЛАГ проводили преимущественно с участием больных с идиопатической или наследственной формами ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Не рекомендуется назначать риоцигуат при других формах ЛАГ, не исследовались (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

При ХТЕЛГ легочная эндартерэктомия является методом выбора. Согласно общепринятой медицинской практики, перед началом лечения риоцигуатом нужно провести экспертную оценку операбельности пациента.

Венооклюзийна болезнь легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с венооклюзийною болезнью легких. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким пациентам. При появлении признаков отека легких необходимо рассмотреть возможность развития ассоциированной венооклюзийнои болезни легких и в случае подтверждения диагноза, прекратить лечение риоцигуатом.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией наблюдается повышение вероятности развития кровотечений из дыхательных путей, в частности у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за больными, получающими антикоагулянты, в соответствии с общепринятой медицинской практики.

Риск серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей может повышаться при лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние случаи кровохарканье (в том числе, требующие как лечебных мероприятий эмболизации бронхиальных артерий). Следует избегать применения риоцигуату пациентам со случаями кровохарканье в анамнезе или больным, которым ранее проводили эмболизацию бронхиальных артерий. В случае кровотечений из дыхательных путей врач должен постоянно проводить оценку соотношения польза / риск по продолжению лечения.

Серьезные кровотечения наблюдались у 2,4% (12/490) пациентов, получавших риоцигуат, в отличие от 0/214 больных группы плацебо. На фоне терапии риоцигуатом значительное кровохарканье отмечали у 1% (5/490) пациентов, в том числе один летальный случай по сравнению с 0/214 больных при плацебо-терапии. Серьезные геморрагические проявления включали также вагинальные кровотечения у 2 пациентов, кровоизлияния в месте введения катетера у 2 пациентов и по 1 случаю субдуральной гематомы, гематемезис и внутрибрюшного кровотечения.

гипотензия

Риоцигуат обладает сосудорасширяющим свойствами, что может приводить к снижению артериального давления. Перед назначением риоцигуату врач должен тщательно учесть все сопутствующие заболевания у пациента, на которые может отрицательно повлиять вазодилатация (например получение пациентом антигипертензивной терапии или наличие гипотензии покоя, гиповолемии, тяжелой обструкции выходного тракта левого желудочка или вегетативной дисфункции).

Риоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим артериальным давлением ниже 95 мм. рт. ст. (См. Раздел «Противопоказания»). У пациентов в возрасте от 65 лет отмечается увеличение риска развития артериальной гипотензии. Поэтому следует с осторожностью назначать риоцигуат таким больным.

почечная недостаточность

Данные по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) ограничены, а по пациентов, получающих диализную терапию, вообще отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким больным. В базовых исследованиях принимали участие пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У таких больных отмечали увеличение экспозиции риоцигуату (см. «Фармакологические свойства» ). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития артериальной гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз у таких больных должна проводиться с особой осторожностью.

печеночная недостаточность

Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалась, и поэтому применение риоцигуату у таких больных противопоказано (см. «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), как показывают фармакокинетические данные, повышается экспозиция риоцигуату (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрования доз нужно проводить с особой осторожностью.

Клинический опыт применения риоцигуату пациентам, которые имели перед началом лечения повышенный уровень печеночных трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) или повышенный уровень прямого билирубина (превышение верхней границы нормы более чем в 2 раза), отсутствует; не рекомендуется назначать риоцигуат таким больным.

курение

Концентрации риоцигуату в плазме крови больных, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые начинают или бросают курить в течение лечения риоцигуатом, может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять риоцигуат одновременно с мощными ингибиторами цитохрома Р450 (CYP) и ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) / белка резистентности рака молочной железы (BCRP), такими как азольные противогрибковые средства (например кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавир) из-за существенного увеличения экспозиции риоцигуату (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

При одновременном применении риоцигуату с мощными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкиназы ерлотинибом, и сильными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) / белка резистентности рака молочной железы (BCRP), например иммуносупрессивным препаратом циклоспорином А, возможно увеличение экспозиции риоцигуату (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»). Эти лекарственные средства нужно применять с осторожностью. Необходимо контролировать артериальное давление и учитывать возможность снижения дозы риоцигуату.

Данные по вспомогательных веществ

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, по 0,5 мг содержит 37,8 мг лактозы; по 1,0 мг содержит 37,2 мг лактозы; по 1,5 мг содержит 36,8 мг лактозы; по 2,0 мг содержит 36,3 мг лактозы; по 2,5 мг содержит 35,8 мг лактозы.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Беременность

Данные по применению риоцигуату беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали признаки репродуктивной токсичности и прохождения через плаценту (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Соответственно, препарат Адемпас® противопоказан к применению во время беременности (см. Раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения Адемпас®.

Кормление грудью

Данные по применению риоцигуату кормления грудью отсутствуют. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Учитывая возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Адемпас® не применяется кормления грудью. Нельзя исключить наличие рисков для младенца. Во время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на фертильность

Специальные исследования по применению риоцигуату человеку с целью оценки его влияния на фертильность не проводили. В ходе исследования репродуктивной токсичности на животных отмечали снижение массы семенников, но без какого-либо влияния на фертильность (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Значение этих данных для человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Адемпас® проявляет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружение, которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны оценить свою реакцию на препарат Адемпас®, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лечение может начинать и контролировать только врач, имеющий опыт терапии ХТЕЛГ или ЛАГ.

Дозировка

Титрования дозы

Рекомендованная начальная доза составляет 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель. Таблетки следует принимать 3 раза в день, соблюдая интервал между приемом, составляет примерно 6-8 часов (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Если показатели систолического артериального давления составляет ≥ 95 мм. рт. ст. и у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии, необходимо повышать дозу на 0,5 мг 3 раза в день 1 раз в 2 недели до достижения максимальной дозы, составляющей 2,5 мг 3 раза в день. У некоторых пациентов с ЛАГ может быть получена должная реакция на ТСХ при применении дозы 1,5 мг 3 раза в день (см. Раздел «Фармакологические свойства»). В случае снижения показателей систолического артериального давления до уровня ниже 95 мм. рт. ст., дозу оставляют на прежнем уровне при условии, что у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии. Если в любое время в течение фазы повышения дозы систолическое артериальное давление снижается до уровня ниже 95 мм. рт. ст. и у пациента наблюдаются симптомы гипотензии, дозу следует снизить на 0,5 мг 3 раза в день.

поддерживающая доза

Необходимо принимать определенную индивидуальную дозу, кроме случаев появления симптомов гипотензии. Максимальная общая суточная доза составляет 7,5 мг, то есть по 2,5 мг 3 раза в день. В случае пропуска дозы следующую принимают в обычное время.

В случае выявления непереносимости вопрос о снижении дозы можно рассмотреть в любое время.

влияние пищи

Обычно таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Однако пациентам, склонным к артериальной гипотензии в качестве меры пресечения рекомендуется придерживаться одного постоянного режима приема препарата Адемпас® (до еды или после еды) из-за повышения максимальной концентрации риоцигуату в плазме крови при приеме препарата натощак по сравнению с приемом после еды (см. Раздел «Фармакологические свойства» ).

Перерыв в лечении

Если лечение необходимо прервать на 3 суток или более, препарат восстанавливают, начиная с дозы 1 мг 3 раза в день в течение 2 недель, с последующим продолжением лечения с применением указанного выше порядка титрования дозы.

Применение особым группам пациентов

Индивидуальное титрования дозы в начале лечения позволяет подобрать дозу в соответствии с потребностями пациента.

применение детям

Безопасность и эффективность применения риоцигуату детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные по этому вопросу отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. Раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов, следует избегать применения риоцигуату детям (см. Раздел «Дети»).

Применение пожилым пациентам

У пациентов пожилого возраста от 65 лет отмечается рост риска развития артериальной гипотензии, и поэтому индивидуальное титрование доз следует проводить с особой осторожностью (см. «Фармакологические свойства» ).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучались, поэтому применение препарата Адемпас® таким больным противопоказано (см. «Противопоказания»). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд - Пью) наблюдалось повышение экспозиции риоцигуату (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Индивидуальное титрования доз необходимо проводить с особой осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) ограничены, а по пациентов, получающих диализную терапию, вообще отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат у таких больных (см. Раздел «Особенности применения»).

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 80-30 мл / мин) отмечали увеличение экспозиции риоцигуату (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития артериальной гипотензии, поэтому индивидуальное титрование доз для таких больных следует проводить с особой осторожностью.

применение курильщикам

Пациентам, которые курят во время лечения рекомендуется прекратить курение из-за риска снижения эффективности. Концентрация риоцигуату в плазме крови пациентов, которые курят, ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые курят или начинают курить в течение лечения, может возникнуть необходимость в повышении дозы до максимально допустимой (до 2,5 мг 3 раза в день) (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства »).

Пациенты, бросившие курить, могут потребовать снижения дозы.

Способ применения

Для перорального применения.

Для пациентов, которые не способны проглотить таблетку препарата Адемпас®, ее можно измельчить и смешать с водой или мягкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед применением (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения риоцигуату детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста (см. Раздел «Фармакологические свойства»). До получения более подробной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуату детям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по изучению применения препарата Адемпас® для лечения легочной гипертензии в одной или более подгруппах детей.

Сообщалось о непреднамеренном передозировки с приемом общих суточных доз от 9 до 25 мг риоцигуату в течение 2-32 дней. Отмеченные побочные реакции не отличались от побочных реакций, наблюдаемых на фоне низких доз (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки, если необходимо, проводят стандартные поддерживающие мероприятия.

В случае выраженной гипотензии может потребоваться активной коррекции гемодинамики. Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, выведение риоцигуату во время диализа маловероятно.

Безопасность применения препарата Адемпас® оценивали в ходе исследований фазы III по участием 681 пациента с ХТЕЛГ и ЛАГ, которые получили по крайней мере 1 дозу риоцигуату (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Подавляющее большинство побочных реакций была вызвана миорелаксацией непосмугованих мышечных клеток сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях (что встречались в ≥10% пациентов, получавших терапию препаратом Адемпас® в дозе до 2,5 мг 3 раза в день), как головная боль, головокружение, диспепсия, периферический отек, тошнота, диарея и рвота . У пациентов с ХТЕЛГ или ЛАГ, получавших лечение препаратом Адемпас®, отмечали случаи значительного кровохарканье и легочных кровотечений, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»). Профиль безопасности препарата Адемпас® у пациентов с ХТЕЛГ и у больных с ЛАГ оказался похожим, поэтому побочные реакции, отмеченные в ходе плацебо-контролируемых 12-недельного и 16-недельного клинических исследований представлены с суммарной частотой в таблице (см. Таблицу 6).

Побочные реакции, отмеченные при применении препарата Адемпас®, приведены в таблице ниже классификации систем органов классов (MedDRA) и частотой возникновения.

По частоте выделяют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10) и редкие (≥1 / 1000 до <1/100).

Таблица 6

Побочные реакции, отмеченные на фоне применения препарата Адемпас® в исследованиях фазы ИИИ

Обо летальную легочное кровотечение сообщали в неконтролируемых длительных расширенных исследованиях.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции в послерегистрационный период очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза / риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочные реакции.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг или 1,0 мг, 1,5 мг, или 2,0 мг, или 2,5 мг по 42 (21 × 2) или 84 (21 × 4) таблетки в блистерах в картонной пачке.

По рецепту.