Агренокс : инструкция по применению

действующее вещество: дипиридамол, ацетилсалициловая кислота;

1 капсула с модифицированным высвобождением содержит дипиридамола 200 мг ацетилсалициловой кислоты 25 мг

вспомогательные вещества : лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, алюминия стеарат, сахароза, акация, титана диоксид (E 171), тальк, кислота должна кристаллическая кислота должна крупнозернистая, кислота должна порошкообразное, повидон, метакрилатный сополимер ( тип В), гипромеллозы фталат, гипромеллоза, глицерил триацетат, диметикон 350, стеариновая кислота, желатин.

Капсулы с модифицированным высвобождением.

Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз.

Код АТС В01А СЗ0.

Для уменьшения риска возникновения инсультов у пациентов, перенесших транзиторную ишемию мозга или ишемический инсульт вследствие тромбоза.

• повышенная чувствительность к любому из ингредиентов препарата или салицилатов.
• пациенты с активной язвой желудка или двенадцатиперстной язвой, или с нарушениями свертывания крови.
• III триместре беременности.
• детский возраст.

В связи с тем, что в состав лекарственного средства входит ацетилсалициловая кислота, препарат противопоказан в следующих случаях:

• Бронхиальная астма, ринит и назальные полипы в анамнезе
• Геморрагические диатезы, геморрагические болезни, такие как гемофилия;
• Тяжелая почечная недостаточность
• Тяжелая печеночная недостаточность
• Тяжелая сердечная недостаточность

Применение с метотрексатом в дозе 15 мг / неделю или больше (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

В случае жидких наследственных факторов, которые могут вызвать непереносимость вспомогательных веществ препарата (см. Раздел «Особенности применения»), применение препарата противопоказано.

Препарат рекомендуется взрослым принимать дважды в день по 1 капсуле, одну утром и одну вечером, независимо от приема пищи.

Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая стаканом воды.

Другая схема лечения в случае сильной головной боли. В случае появления сильной головной боли в начале лечения рекомендуется перейти на применение по одной капсуле Агренокса перед сном и на прием утром ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе. Из-за отсутствия данных о результатах применения такой схемы, а также учитывая то, что в более поздние сроки лечения головная боль становится меньшей проблемой для пациентов, рекомендуется как можно скорее, желательно в пределах одной недели, восстановить для пациента привычную схему лечения.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания и эффективности терапии.

Для определения профиля побочных эффектов Агренокса использованы данные двух широкомасштабных исследований (ESPS-2, PRoFESS) с участием всего 26934 пациентов, из которых 11 831 пациенту был назначен Агренокс. Кроме этого, были включены явления из спонтанных сообщений на основании фактов и доказательств квалифицировано как побочное действие.

Из-за неоднородности системы классификации, кровотечения распределены по нескольким функциональными системами организма; ниже в Таблице 1 приведен перечень кровотечений .

Таблица 1. Случаи кровотечения делятся на любое кровотечение, значительную кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в желудочно-кишечном тракте.

Побочные эффекты, возникающие при приеме Агренокса, распределены в соответствии с функциональных систем организма:

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов), анемия, железодефицитная анемия через скрытые кровотечения в желудочно-кишечном тракте.

Со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, крапивница, тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Внутричерепное кровоизлияние, головокружение, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения).

Со стороны органа зрения

Кровоизлияние в глаз.

кардиальные нарушения

Тахикардия, ухудшение симптомов заболевания коронарной артерии, обмороки.

сосудистые расстройства

Артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовые кровотечения.

Желудочно-кишечные расстройства

Тошнота, рвота, диарея, диспепсические явления, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язвенный гастрит, кровотечения в желудочно-кишечном тракте, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кровоизлияния на коже, включая ушиб, экхимозы, гематома.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Миалгия.

Данные лабораторных исследований

Увеличенное время кровотечения.

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур

Кровотечения во время или после хирургического вмешательства, кровотечения во время и после проведения медицинских манипуляций.

Дополнительные побочные реакции по данным клинического исследования ESPS-2

Следующий перечень дополнительных побочных реакций было сообщено по данным клинических исследований. Их причинно-следственная связь с приемом Агренокса не установлено.

Геморрой, усталость, боль в спине, случайная травма, общая слабость, астения, амнезия, анорексия, сонливость, артралгия, артрит, артроз, кашель, инфекция верхних дыхательных путей, сердечная недостаточность, пурпура, новообразования, инсульт, транзиторная ишемическая атака, стенокардия, аллергические реакции, лихорадка, кома, парестезии, суправентрикулярная тахикардия, сердцебиение, холелитиаз, желтуха, вагинальное кровотечение, астма, кровохарканье, потеря вкуса, зуд, гематурия.

Кроме того, известны следующие побочные действия для соответствующих монокомпонентов, они также рассматриваются в перечне для Агренокса.

дипиридамол:

При монотерапии дипиридамолом сообщалось о следующих побочных эффектов:

подтверждена способность дипиридамола к включению в желчные камни.

Ацетилсалициловая кислота

При монотерапии ацетилсалициловой кислотой сообщалось о следующих побочных эффектов:

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, коагулопатия.

Со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции (особенно у пациентов с астмой).

Нарушение обмена веществ, метаболизма

Гипогликемия (дети), гипергликемия, жажда, обезвоживание, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, дыхательный алкалоз.

психические расстройства

Спутанность сознания.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Возбуждение, отек мозга, летаргия, судороги.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Шум в ушах, глухота.

кардиальные нарушения

Аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кровотечение десен, отек гортани, гипервентиляция, отек легких, тахипноэ.

Желудочно-кишечные расстройства

Перфорация язвы желудка, перфорация язвы двенадцатиперстной кишки, молотый, рвота с примесью крови, панкреатит.

Расстройства пищеварительной системы

Гепатит, синдром Рея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Мультиформная экссудативная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы

Почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, медуллярный некроз почки, протеинурия.

Беременность, послеродовой и перинатальный периоды

Удлиненная беременность, удлиненные роды, ребенок с гипотрофией, недоношенность плода, рождения мертвого ребенка, предродовая кровотечение, послеродовое кровотечение.

Общие расстройства и нарушения условий введения

Пирексия, гипотермия.

Данные лабораторных исследований

Отклонение в результате анализа функции печени, увеличение мочевой кислоты в крови (может привести к приступам подагры), удлиненный протромбиновое время.

Постмаркетинговое наблюдения.

Следующий перечень побочных явлений при применении дипиридамола или ацетилсалициловой кислоты сообщалось или при постмаркетинговом наблюдении или по литературным данным. По этим спонтанными сообщениями невозможно установить частоту реакций и определить их причинно-следственная связь с приемом препарата.

Боль в груди, гипокалемия, печеночная недостаточность, алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, аллергический васкулит, апластическая анемия, панцитопения, тромбоцитоз.

Симптомы.

В результате существующего соотношения доз между дипиридамолом и ацетилсалициловой кислотой при передозировке наблюдаются признаки чрезмерного попадания дипиридамола.

Вследствие небольшого количества наблюдений количество сообщений о случаях передозировки дипиридамола ограничено. Могут появляться такие симптомы как жар, приливы крови, чрезмерная потливость, беспокойство, ощущение слабости, головокружение и жалобы на стенокардию. Также могут наблюдаться снижение артериального давления и тахикардия.

Признаками и симптомами умеренно острой передозировки ацетилсалициловой кислоты является частое дыхание, шум в ушах, тошнота, рвота, ухудшение зрения и слуха, головокружение, помрачение сознания. В тяжелых случаях гипертермия и гиповолемия являются главными немедленными угрозами для жизни, однако эти реакции вряд ли будут наблюдаться даже при значительной передозировке препаратом за малого количества ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав лекарственного средства.

Головокружение и шум в ушах - это симптомы передозировки, которые преимущественно встречаются у пожилых людей.

Терапия.

Рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Следует рассмотреть необходимость проведения процедуры промывания желудка. Назначение производных ксантина (например, аминофиллина) может снять гемодинамический эффект от передозировки дипиридамола. Вследствие значительного распределения дипиридамола в тканях и преимущественного выведение через печень активные процедуры его вывода не являются действенными.

Из-за содержания ацетилсалициловой кислоты в препарате, Агренокс может оказывать вредное воздействие на плод, при приеме беременными женщинами. Прием ацетилсалициловой кислоты матерью на более поздних стадиях беременности может привести к рождению недоношенного ребенка, увеличение случаев внутричерепных кровотечений у недоношенных младенцев, рождения мертвого ребенка и смерти новорожденного. Учитывая изложенную выше информацию и на известные эффекты НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (закрытие артериального протока), противопоказано принимать Агренокс на III триместра беременности.

Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований по применению Агренокса беременными женщинами. При применении препарата во время беременности, или если пациентка забеременела во время приема Агренокса, необходимо проинформировать пациента о потенциальный риск для плода.

Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко.

Агренокс не рекомендуется принимать детям.

Из-за риска появления кровотечения, как и по другим антиагрегантных средств, Агренокс следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения и следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления каких-либо признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения.

Следует предупредить об увеличении риска возникновения кровотечения пациентов, попутно получают такие лекарства как антитромботические препараты (например, клопидогрел, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs).

Головная боль и мигренеподобная головная боль, которая может возникнуть особенно в начале терапии Агреноксом, не следует лечить обезболивающими дозами ацетилсалициловой кислоты.

Помимо прочих свойств, дипиридамол действует как сосудорасширяющее средство. Препарат следует применять с осторожностью лицам, страдающим тяжелыми формами заболеваний коронарной артерии, включая нестабильную стенокардию, и лицам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, с препятствием оттока из левого желудочка или с нестабильной гемодинамикой (например, декомпенсированной сердечной недостаточностью).

Клинический опыт указывает на то, что пациентам, принимающим дипиридамол перорально, при необходимости проведения фармакологического стресс-теста на введение дипиридамола необходимо прекратить прием лекарств, содержащих дипиридамол, за 24 часа до проведения стресс-теста. Невыполнение этого требования может привести к уменьшению чувствительности теста.

Пациентам со злокачественной миастенией после изменения дозировки дипиридамола, возможно, придется откорректировать курс терапии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Были сообщения о небольшом количестве случаев, при которых неконъюгированный дипиридамол определяли в желчных камнях в разном количестве (до 70% от сухого веса). Все пациенты были пожилого возраста, имели признаки восходящих холангитов и принимали дипиридамол в течение нескольких лет. Нет никаких доказательств того, что дипиридамол был инициирующим фактором в образовании камней в желчном пузыре у таких пациентов. Возможно механизмом, ответственным за наличие дипиридамола в желчных камнях, является бактериальная деглюкуронизация конъюгированного дипиридамола в желчи.

Вследствие наличия ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс его следует с осторожностью применять больным астмой, аллергическим ринитом, носовые полипы, пациентам с хроническими или повторяющимися жалобами на нарушение функции желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени, а также при недостаточности глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы.

Кроме того, препарат с осторожностью назначать больным с повышенной чувствительностью к НПВП.

Влияние дозы ацетилсалициловой кислоты в Агренокс во вторичной профилактике инфаркта миокарда не изучался.

При лечении детей ацетилсалициловой кислотой существует риск развития синдрома Рея. Поэтому через такой риск развития синдрома Рея Агренокс не рекомендуется применять при лечении детей и подростков при заболеваниях, сопровождающихся значительным повышением температуры, или при вирусных инфекциях с высокой температурой или без нее. Синдром Рея является очень редким заболеванием, которое влияет на мозг и печень и может быть фатальным.

Препарат содержит 106 мг лактозы и 22,5 мг сахарозы в максимально рекомендованной ежедневной дозы. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы и / или непереносимостью лактозы, например, лактоземия, не следует употреблять этот препарат.

При хроническом употреблении алкоголя увеличиваются проявления побочного действия со стороны желудочно-кишечного тракта.

Если пациенту предполагается плановое хирургическое вмешательство, следует прекратить прием Агренокса за 10 дней до операции, чтобы отменить действие препарата.

Следует с осторожностью применять Агренокс у пациентов с наследственными (гемафилия) или приобретенными (заболевания печени или дефицит витамина К) нарушениями свертывания крови, потому что даже низкие дозы ацетилсалициловой кислоты могут подавлять функцию тромбоцитов, что приводит к увеличению времени кровотечения.

Исследования не проводились.

При приеме дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с варфарином следует соблюдать оговорок по применению и переносимости этих препаратов. Ацетилсалициловая кислота продемонстрировала усиление действия антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина), антитромботических препаратов (например, клопидогрел, тиклопидин), вальпроиновои кислоты и фенитоина, что может привести к увеличению риска побочных эффектов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) могут увеличить риск кровотечения. Также увеличиваются проявления побочного действия со стороны желудочно-кишечного тракта при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами, кортикостероидами или при хроническом употреблении алкоголя. Прием дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не увеличивает частоту кровотечений.

Под влиянием дипиридамола растет уровень аденозина в плазме крови и повышается его влияние на сердечно-сосудистую систему. При этом следует рассмотреть возможность регулирования дозирования аденозина.

При одновременном назначении дипиридамола и варфарина частота кровотечений не превышает частоту или тяжесть кровотечения по сравнению с изолированным назначением варфарина.

Дипиридамол может усиливать гипотензивное действие лекарственных средств, которые уменьшают артериальное давление, он также может противодействовать ингибиторам антихолинэстеразы и тем самым потенциально ухудшать состояние больных со злокачественной миастенией.

Действие гипогликемических средств и токсичность метотрексата могут усиливаться при одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты.

Противопоказана взаимодействие : метотрексат в дозе 15 мг / неделю или выше.

Гипотензивное действие бета-блокоторив может уменьшаться при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, из-за подавления почечных простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока и к задержке солей и жидкости.

Эффективность диуретиков у пациентов с основным заболеванием почек или сердечно-сосудистой системы может снижаться при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты в дозах превышающих 3 г, из-за подавления почечных простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока и к задержке солей и жидкости.

Ацетилсалициловая кислота может ослаблять натрийуретическое действие спиронолактона и ингибировать влияние урикозурических агентов (например, пробенецида, сульфинпиразона).

Одновременное назначение ибупрофена, но не других НПВП или парацетамола, у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может уменьшить положительное влияние ацетилсалициловой кислоты.

Через косвенное воздействие аспирина на путь превращения ренина ангиотензина, гипонатриемична и гипотензивное действие ингибиторов АПФ может быть уменьшена при одновременном применении аспирина в дозе 3 г / сут и более.

Одновременное применение аспирина и ацеталозамиду может приводить к повышению концентрации ацеталозамиду в сыворотке крови (и токсичности) через конкурентную секрецию в почечных канальцах.

Фармакологические. Антитромботический эффект комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола базируется на действии различных биохимических механизмов.

Ацетилсалициловая кислота необратимо инактивирует фермент циклогеназы в тромбоцитах, тем самым предупреждая образование тромбоксана А 2 , который является сильным индуктором тромбоцитарной агрегации и сужения сосудов.

Дипиридамол блокирует поглощение аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками иn vitro и иn vivo; угнетение достигает примерно до 80%, зависит от дозы в терапевтических концентрациях (0,5 - 2 мкг / мл). Соответственно, наблюдается локальное повышение концентрации аденозина, который влияет на рецептор тромбоцитов А 2 , стимулируя образование аденилатциклазы и тем самым повышая уровень цАМФ в тромбоцитах.

Таким образом происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на различные раздражители, такие как фактор активации тромбоцитов (ФАТ), коллаген, аденозиндифосфат (АДФ). Ослабление агрегации тромбоцитов уменьшает потребление тромбоцитов и приводит к нормализации их уровня. Кроме того, аденозин имеет вазодилатирующий действие, и это является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов.

Было также показано, что у пациентов с инсультом дипиридамол уменьшает плотность протромботических поверхностных белков (тромбиновое рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а также снижает уровень С-реактивного белка (CRP) и фактора фон Виллибрандта (vWF). В экспериментах иn vitro было показано, что дипиридамол селективно тормозит активность воспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактного пептида-1 и матриксной металлопротеиназы-9), которые появляются в результате взаимодействия тромбоцитов с моноцитами.

Дипиридамол ингибирует образование фосфодиэстеразы (ФДЭ) в различных тканях.

Хотя торможение цАМФ-ФДЭ является слабым, терапевтические концентрации дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, тем самым улучшая уровень цГМФ, продуцируемый ЕДРФ (фактором релаксации, который производится эндотелием и идентифицируется как оксид азота (NO)).

Дипиридамол увеличивает высвобождение t-PA с микрососудистых эндотелиальных клеток и, как было показано, усиливает дозозависимым образом антитромботические свойства эндотелиальных клеток для предотвращения образования тромбов на прилегающем субэндотелиальном слое. Дипиридамол является мощным акцептором радикалов по отношению к окси- и пероксы-радикалов.

Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение эндотелием простациклина.

Дипиридамол уменьшает тромбоцитогенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного медиатора 13-ч до (гидроксиоктадекадеиновои кислоты).

Ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамол дополнительно ингибирует активацию и адгезию тромбоцитов, способствует дополнительному эффекту комбинации этих двух лекарственных средств.

В исследовании ESPS-2 (6602 пациентов) Агренокс по сравнению с одной ацетилсалициловой кислотой в дозе 50 мг в сутки, снижал риск инсульта на 23,1% (p = 0,006), а по сравнению с одним дипиридамолом замедленного высвобождения в дозе 400 мг в сутки снижал риск инсульта на 24,7% (p = 0,002). По сравнению с плацебо Агренокс снижал риск инсульта на 37% (p <0,001).

Результаты исследования ESPS-2 были подтверждены в исследовании ESPRIT (2739 пациентов). Первичной конечной точкой исследования был комплексный показатель, состоящий из частоты летальному исходу через любое сосудистое заболевание, частоты нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или частоты значительных осложнений с кровотечением. В группе применения ацетилсалициловой кислоты в сочетании с дипиридамолом этот комплексный показатель оказался на 20% ниже (p <0,05), чем в группе применения одной ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании PROFESS (20332 пациента) было доказано, что частота возникновения повторного инсульта / ТИА одинакова в обеих группах испытания (9% в группе приема Агренокса и 8,8% в группе клопидогреля). Не было выявлено значительной разницы между Агреноксом и клопидогрелем по нескольким других важных, предварительно определенных конечных точек, включая сочетание повторного инсульта, инфаркта миокарда или летальному исходу через сосудистые болезни (13,1% в обеих группах) и сочетание повторного инсульта или значительного кровотечения. Не было выявлено значительной разницы в неврологическом статусе по модифицированной шкале Ранкина (MRS) между Агреноксом и клопидогрелем через 3 месяца после повторного инсульта.

Фармакокинетика. Нет какой-либо заметной фармакокинетического взаимодействия между пеллетами дипиридамола длительного выделения и ацетилсалициловой кислотой. Поэтому фармакокинетика Агренокс является отражением фармакокинетики его компонентов.

дипиридамол

Наблюдается линейная зависимость для всех терапевтических доз дипиридамола.

Для длительного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества - в виде гранул. Проблему Ph-зависимой растворимости дипиридамола, которая препятствует растворению в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (т.е. там, где препарат пролонгированного действия должен продолжать активно выделять действующее вещество), было преодолено путем объединения его с винной кислотой. Замедленное высвобождение было достигнуто благодаря диффузной мембране, которая наносится на гранулы в виде аэрозольного покрытия.

Различные кинетические исследования пациентов со стабильным состоянием показали, что все фармакокинетические параметры, надлежащим образом характеризует фармакокинетические свойства препарата с модифицированным высвобождением при приеме 2 раза в сутки одинаковы или несколько лучше по сравнению с таблетками дипиридамола при приеме 3 - 4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации аналогичные, концентрации перед приемом следующей дозы значительно выше, а колебания между пиковой концентрацией и концентрацией перед приемом следующей дозы снижены.

абсорбция

Биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается примерно одна треть назначенной дозы, следующее назначение капсул Агренокс с модифицированным высвобождением активного вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола.

Максимальная концентрация дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг Агренокс (при приеме 200 мг дважды в сутки) достигается через 2-3 часа. Максимальная концентрация в стабильном состоянии составляет 1,98 мкг / мл (в диапазоне 1,01-3,99 мкг / мл) и концентрация перед приемом следующей дозы составляет 0,53 мкг / мл (в диапазоне 0,18 -1,01 мкг / мл).

Прием пищи не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсул Агренокс с модифицированным высвобождением активного вещества.

распределение

Благодаря высокой липофильности log P 3,92 (n-октанол / 0,1n, NaOH) дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол главным образом попадает в печень, затем распределяется в тканях легких, почек, селезенки и сердца.

Быстрая фаза распределения, наблюдается после внутривенного приема препарата, не отличается после перорального применения.

Допустимый объем распределения в центральном кровообращения (Vc) составляет примерно 5 литров (примерно объем плазмы). Допустимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 100 литров, отражая распределение в различных отделах организма.

Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительных количествах.

Трансплацентарное проникновения дипиридамола очень низкое. В одной женщины в грудном молоке было обнаружено одну семнадцатую от концентрации действующего вещества в плазме крови.

Дипиридамол связывается с белками примерно на 97-99%, прежде всего он связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином.

метаболизм

Метаболизм дипиридамола происходит прежде всего в печени. Дипиридамол метаболизируется прежде всего путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образует основном моноглюкуронида и только небольшое количество диглюкуронида. В плазме представлено примерно 80% в виде основного соединения и 20% от общего количества в виде моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

вывод

Доминантный период полувыведения (t ½α ) при пероральном введении преимущественно составляет 40 мин, так же как и при внутривенном введении.

Почечная экскреция основного соединения - очень незначительна (<0,5%). Экскреция с мочой глюкуронидов метаболитов низкая - 5%. Метаболиты в основном (около 95%) выводятся с желчью в кал, с вероятностью ентерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет примерно 250 мл / мин, а средняя продолжительность нахождения - примерно 11:00 (состоящий из внутреннего среднего времени пребывания (MRT), что составляет около 6,4 часа и среднего времени абсорбции - примерно 4,6 часов).

Как и при внутривенном введении, длительное окончательное полувыведения (t ½β ) составляет примерно 13 часов.

Эта фаза длительного окончательного полувыведения является относительно незначительной ввиду того, что она представляет собой малую долю общей AUC, что подтверждается тем фактом, что стабильное состояние достигается за два дня при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества дважды в сутки.

При повторном назначении препарата не наблюдается его существенного накопления в организме.

Кинетика у лиц пожилого возраста Концентрация дипиридамола в плазме (определенная как AUC) у пожилых людей (> 65 лет) была примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества Агренокс, чем у молодых людей (<55 лет). Это различие вызвано преимущественно пониженным уровнем клиренса; при этом уровне абсорбции были сходными.

Аналогичные повышения в концентрации в плазме у пациентов пожилого возраста наблюдались при проведении исследования ESPS2 для персантин, капсул с модифицированным высвобождением, а также для Агренокс.

Кинетика в нарушении функции почек Поскольку выведение из организма препарата почками очень незначительным (5%), не ожидается никаких изменений фармакокинетики при почечной недостаточности. В исследовании ESPS2, у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от 15 мл / мин до> 100 мл / мин, не наблюдалось никаких изменений в фармакокинетике дипиридамола или его метаболитов глюкуронидов, при учете разницы в возрасте.

Кинетика нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме крови обнаружено не было. Однако отмечен рост уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. Рекомендуется дозировать дипиридамол без ограничений до тех пор, пока нет клинических признаков печеночной недостаточности.

Ацетилсалициловая кислота Абсорбция После перорального введения ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике. Примерно 30% введенной дозы ацетилсалициловой кислоты предсистемного гидролизуется с образованием салициловой кислоты. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин после приема дневной дозы ацетилсалициловой кислоты в количестве 50 мг, полученной из Агренокс (при назначении дважды в день по 25 мг), а самая высокая стабильная концентрация в плазме крови составляла примерно 360 нг / мл для ацетилсалициловой кислоты. Максимальная концентрация салициловой кислоты в плазме крови достигается через 60-90 мин. и составляет приблизительно 1100 нг / мл.

Пища не влияет существенно на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в Агренокс.

распределение

Ацетилсалициловая кислота быстро превращается в салицилат, но остается доминирующей формой препарата в плазме крови в течение первых 20 мин после приема внутрь.

Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме быстро снижается, при этом полупериод составляет приблизительно 15 мин. Ее основной метаболит, салициловая кислота, активно связывается с белками плазмы, но уровень связывания зависит от концентрации (не является линейным). При низких концентрациях (<100 мкг / мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салицилаты легко распространяются в тканях и физиологических жидкостях организма, попадают в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

метаболизм

Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз, превращаясь в салициловую кислоту.

Салициловая кислота распадается до салицилуриновои кислоты, салицилфенолового глюкуронида, салицилацил глюкуронида и в меньшей степени к гентизиновая и гентисуриновои кислот. Образование основных метаболитов - салицилуриновои кислоты и салицилфенолового глюкуронида - легко насыщенным процессом с кинетикой Михаэлиса-Ментена; другими метаболическими путями являются процессы первого порядка.

вывод

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 мин в плазме; основной метаболит - салициловая кислота - имеет полупериод выведения 2-3 часа при низких дозах (например, 325 мг), но он может длиться и до 30 часов при приеме в высоких дозах из-за нелинейности метаболизма и связывания с белками плазмы.

Более 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов почками. Фракция салициловой кислоты, которая выводится с мочой в неизмененном виде, увеличивается при повышении дозы, а почечный клиренс общего салицилата также возрастает при повышении pH мочи.

Кинетика нарушениями функции почек

Почечная дисфункция: необходимо избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл / мин).

У таких пациентов происходило повышение общей концентрации в плазме и увеличение свободной фракции салициловой кислоты.

Кинетика нарушениями функции печени

Печеночная дисфункция: следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью. У таких пациентов происходило увеличение свободной фракции салициловой кислоты.

твердые желатиновые капсулы, состоящие из красной непрозрачной