Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – аторвастатин кальция 41,44 мг (эквивалентно аторвастатину 40.00 мг)
вспомогательные вещества: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат,
оболочка: Opadry White Y-1-7000 (cостоит из гипромеллозы, титана диоксида (Е 171) и макрогола 400)
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. ГМГ КоА-редуктазы ингибиторы.
Аторвастатин.
Код АТХ С10АА 05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первом прохождении" через печень.
Пища несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4 печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. В свою очередь аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, цитохромом Р450 3А4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % аторвастатина.
Особые группы пациентов
Пожилые: концентрации аторвастатина в плазме крови у людей в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у пациентов молодого возраста; различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.
Дети: исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.
Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.
Гемодиализ: маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность: концентрация аторвастатина значительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у больных с алкогольным циррозом печени (Чайльд-Пью В).
Фармакодинамика
Аторис® – синтетический гиполипидемический препарат, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту – предшественник стероидов, включая холестерин. У больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией, Аторис® снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), холестерина липопротеидов низкой плотности и аполипопротеина В, а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов, вызывает неустойчивое повышение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП).
В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и переносятся в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Аторис® снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина ЛПНП.
Показания к применению
- в сочетании с диетой для лечения пациентов с повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения содержания Хс-ЛПВП у больных первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредериксону), с повышенным содержанием триглицеридов в плазме крови (тип IV по Фредериксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредериксону), в случае отсутствия адекватного эффекта при диетотерапии
- для снижения содержания в плазме крови общего холестерина и Хс-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения
- для снижения риска летальных исходов ИБС и рисков развития инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта и для уменьшения необходимости проведения процедур реваскуляризации у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или дислипидемией, а также в случае, если эти заболевания не выявлены, но имеется не менее трех факторов риска развития ИБС, таких как возраст более 55 лет, курение, артериальная гипертензия, низкие концентрации в плазме крови Хс-ЛПВП, случаи раннего развития ИБС у родственников
- в сочетании с диетой для лечения детей в возрасте 10-17 лет с повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после адекватной диетотерапии уровень Хс-ЛПНП остается > 190мг/дл или уровень Хс-ЛПНП остается > 160мг/дл, но при этом существуют случаи раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний у родственников или два и более факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у ребенка
Способ применения и дозы
Перед началом лечения Аторисом® следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у больных ожирением, а также лечения основного заболевания. При назначении препарата больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.
Препарат принимают в любое время дня, независимо от приема пищи. Дозу препарата варьируют от 10 до 80 мг один раз в сутки, подбирая ее с учетом исходного содержания Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы Аториса® необходимо каждые 2-4 недели контролировать содержание липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия: для большинства больных - 10 мг один раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель; при длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: 80 мг один раз в сутки (в большинстве случаев терапия приводила к снижению содержания Хс-ЛПНП на 18-45%).
Тяжелые дислипидемии у педиатрических пациентов: рекомендуемая стартовая доза – 10мг один раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80мг в сутки в соответствии с клиническим ответом и переносимостью. Дозы должны быть подобраны индивидуально с учетом рекомендуемой цели терапии.
Применение у больных с заболеваниями печени: см. «Противопоказания».
Дозировка у больных почечной недостаточностью: заболевание почек не оказывает влияние на концентрацию Аториса® в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП, поэтому корректировки дозы препарата не требуется.
Применение у пожилых людей: различий в безопасности, эффективности или же достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.
Побочные действия
Очень часто (>1%)
- назофарингит
- гипергликемия
- боль в глотке и гортани, носовое кровотечение
- диспепсия, тошнота, метеоризм, дискомфорт в животе, отрыжка, диарея
- артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, миалгия, миозит, миопатии
- анормальные показатели функции печени, повышение сывороточной креатинфосфокиназы (КФК)
- кошмарные сны
- расплывчатое зрение
- звон в ушах
- гепатит, холестаз
- крапивница
- мышечная слабость, боль в шее
- недомогание, повышение температуры тела
- появление лейкоцитов в моче
Следующие побочные эффекты были выявлены в постмаркетинговых исследованиях:
- тромбоцитопения
- аллергические реакции (включая анафилаксию)
- разрыв сухожилия
- увеличение массы тела
- гипестезия, амнезия, головокружение, извращение вкуса
- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь
- рабдомиолиз, боль в спине
- боль в груди, периферические отеки, усталость
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
- активное заболевание печени или повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза
- беременные и кормящие женщины, а также женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции
- пациенты с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом фермента LAPP-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
Лекарственные взаимодействия
Риск развития миопатии повышается во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, никотиновой кислоты и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам).
Ингибиторы Р450 3А4: аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.
Ингибиторы транспортера: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг Аториса® и циклоспорина (5,2 мг/кг/сут) приводит к повышению экспозиции аторвастатина в 7,7 раз.
Эритромицин/кларитромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг четыре раза в сутки) или кларитромицина (500 мг два раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеаз: одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р450 3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем гидрохлорид: одновременное применение Аториса® (40мг) и дилтиазема (240мг) приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин: исследование взаимодействия аторвастатина и циметидина, не выявило клинически значимых взаимодействий.
Итраконазол: одновременное применение Аториса® (20мг-40мг) и итраконазола (200мг) приводит к увеличению AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок: содержит один или два компонента, которые ингибируют CYP 3A4 и могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день).
Индукторы цитохрома Р450 3А4: одновременное применение Аториса® с индукторами цитохрома Р450 3А4 (эфавиренз, рифампин) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во внимание двойной механизм действия рифампина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибирование фермента–переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано назначать Аторис® одновременно с рифампином, поскольку прием Аториса® после приема рифампина приводит к значительному снижению уровня аторвастатина в плазме крови.
Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом не менялась.
Антипирин: Аторис® не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол: при одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин: При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больные, получающие дигоксин в сочетании с Аторисом®, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин: при одновременном применении аторвастатина (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме не менялась.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Аторис®.
Варфарин: признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.
Амлодипин: при одновременном применении аторвастатина и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Фузидиевая кислота: исследований по взаимодействию аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились, однако в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях рабдомиолиза при их одновременном применении. Поэтому пациенты должны находиться под контролем и в случае необходимости терапия Аторисом® может быть временно приостановлена.
Другая сопутствующая терапия: при применении аторвастатина в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.
Особые указания
Действие на печень
После лечения аторвастатином отмечали значительное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение сывороточной активности "печеночных" трансаминаз.
Повышение активности "печеночных" трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность "печеночных" трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо последствий.
Необходимо контролировать показатели функции печени во время всего курса лечения, особенно при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения содержания "печеночных" трансаминаз, их активность следует контролировать до достижения пределов нормы. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.
Действие на скелетные мышцы
Назначая Аторис® в гиполипидемических дозах в сочетании с производными фиброевой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой, врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызвать повышение активности креатинфосфокиназы.
При применении аторвастатина описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию Аторисом® следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Информация для больного: больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
С осторожностью применять у больных, злоупотребляющих алкоголем и/или страдающих заболеванием печени (в анамнезе).
Геморрагический инсульт
У больных без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атаки (ТИА) наблюдалась более высокая частота развития геморрагического инсульта, начинавших получать аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с пациентами, получавшим плацебо. У пациентов с геморрагическим инсультом наблюдался повышенный риск развития повторного инсульта. Однако у пациентов, принимавших аторвастатин 80 мг, наблюдалось меньшее количество инсультов любых типов и меньшее число ИБС.
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторис® можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.
Специальные предупреждения о наполнителях
Аторис® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимость галактозы, недостаточность Lapp лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: усиление побочных действий.
Лечение: специфического антидота для лечения передозировки Аториса® нет. В случае передозировки по мере необходимости следует проводить симптоматическое лечение (по назначению врача). Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, существенное увеличение клиренса Аториса® при гемодиализе маловероятно.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамидной/алюминиевой/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 1, 3 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
