Арава : инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 100 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – лефлуномид 10,000 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк

активное вещество – лефлуномид 20,000 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172)

активное вещество – лефлуномид 100,000 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К25, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, кросповидон,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза 5 mPas (тип замещения 2910), полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Круглые таблетки с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBN» (для дозировки 10 мг) или «ZBP» (для дозировки 100 мг).

Таблетки треугольной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, с гравировкой на одной стороне «ZBO» (для дозировки 20 мг).

Иммунодепрессанты селективные. Лефлуномид.

Код АТХ L04AA13

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 в ходе первичного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и печени, что было доказано исследованиями с применением 14C-лефлуномида, меченного радиоактивным изотопом.

Данный метаболит отвечает за всю активность препарата АраваÒ.

Всасываемость. Всасывается не менее 82-95% дозы. Время достижения максимальных плазменных концентраций А771726 очень изменчиво - в промежутке между 1 и 24 часами после приема одной дозы. Лефлуномид можно принимать вместе с пищей, так как степень всасывания при приёме с пищей и натощак одинакова. При использовании 100 мг нагрузочной дозы в течение 3-х дней для ускорения достижения уровня равновесного состояния активного метаболита период полувыведения А771726 достигается за 2 недели. Тогда как без использования нагрузочной дозы для достижения плазменных концентраций стадии насыщения требуется около 2 месяцев дозирования. Фармакокинетические параметры активного метаболита А771726 с многократными дозами у больных с ревматоидным артритом остаются линейными в дозовом интервале от 5 до 25 мг. Клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией активного метаболита А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/день средняя плазменная концентрация А771726 в стадии насыщения равна, приблизительно, 35 мкг/мл. Плазменные концентрации в стадии насыщения достигают, примерно, 33-35-кратного увеличения по сравнению с единственной дозой.

Распределение. В плазме человека активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками (альбумин). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. В интервале терапевтических концентраций связывание А771726 линейное. Связывание А771726 несколько уменьшается и более изменчиво в плазме больных, страдающих ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Интенсивное связывание А771726 с протеинами может привести к вытеснению из связей других, хорошо связывающихся с протеинами лекарственных соединений.

Взаимодействия плазменных протеинов с варфарином в клинически значимых концентрациях не выявляются. Ибупрофен и диклофенак не вытесняют А771726, тогда как несвязанная фракция А771726 увеличивается в 2-3 раза в присутствии толбутамида. Активный метаболит А771726 вытесняет ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвязанные фракции этих препаратов увеличиваются только на 10–50%. Нет доказательств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. Соответственно интенсивному связыванию с протеинами объём распределения А771726 мал (около 11 литров). Преимущественное поглощение его эритроцитами не наблюдается.

Биотрансформация. Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, в том числе 4-трифторметилаланина. Метаболическая биотрансформация лефлуномида до А771726 и последующий метаболизм А771726 не регулируется ни одним ферментом; эти процессы осуществляются в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследование лекарственного взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что ферменты СYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в малой степени.

Выведение. Процесс выведения А771726 из организма замедлен и характеризуется клиренсом, равным, примерно, 31 мл/час. Период полувыведения у больных длится около 2 недель. Лефлуномид обнаруживается в равной мере в фекалиях (вероятно, в результате билиарной экскреции) и в моче. После однократного приёма активный метаболит А771726 обнаруживается в моче и каловых массах на протяжении 36 суток. Основные метаболиты, обнаруживаемые в моче, это глюкуронидные продукты, производные лефлуномида (в основном, в 0-24 часовых пробах) и щавелевокислое производное А771726. Основной компонент в каловых массах - А771726.

Введение пероральной суспензии из порошка активированного угля или холестирамина ведёт к быстрому и значительному ускорению выведения А771726 и снижению плазменных концентраций. Это достигается в процессе гастроинтестинального диализа и/или нарушения энтерогепатической рециркуляции.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной дозы у больных, находящихся на непрерывном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.

Фармакокинетика при печёночной недостаточности

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.

Фармакокинетика у детей

Системная экспозиция активного метаболита А771726 у детей с полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), в возрасте от 3 до 17 лет, с массой тела £ 40 кг была ниже по сравнению с взрослыми больными с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.

Фармакодинамика

АраваÒ является модифицирующим болезнь противоревматическим средством с антипролиферативными свойствами.

Лекарственное средство АраваÒ эффективно при артритах и других аутоиммунных заболеваниях, при трансплантации, главным образом, когда применяется в чувствительной фазе. АраваÒ обладает иммуномодулирующими (иммуносупрессивными) свойствами, действует как антипролиферативный агент и проявляет противовоспалительные свойства. При аутоиммунных заболеваниях АраваÒ оказывает наибольшие защитные эффекты, когда применяется в ранней стадии прогрессирования заболевания.

АраваÒ быстро и почти полностью метаболизируется до активного метаболита А771726, который считается ответственным за терапевтический эффект препарата.

Активный метаболит препарата АраваÒ (А771726), ингибирует у человека фермент дегидрооротат дегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Ревматоидный артрит

Эффективность препарата АраваÒ в лечении ревматоидного артрита была продемонстрирована в 4 контролируемых клинических исследованиях (1 на второй стадии и 3 на третьей стадии исследований).

Лечебный эффект Аравы очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.

Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы Аравы более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.

Детская популяция

Многоцентровое рандомизированное исследование на 94 пациентах в возрасте от 3 до 17 лет с активным течением полиартикулярного ЮРА показало, что частота побочных эффектов не зависела от применения лефлуномида и метотрексата, доза препарата, используемая некоторыми пациентами, приводила к относительно низкой эффективности. Результаты исследований не позволяют рекомендовать эффективную и безопасную дозу применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Псориатический артрит

Эффективность препарата АраваÒ была продемонстрирована в одном контролируемом рандомизированном исследовании с двойной анонимностью 3L01, которое проводилось на 188 пациентах с псориатическим артритом, применявших 20 мг/день. Продолжительность лечения составила 6 месяцев.

Применение лефлуномида 20 мг/день было значительно эффективнее плацебо в уменьшении симптомов артрита у пациентов с псориатическим артритом: КОПА (Критерий ответа псориатического артрита) пациентов с лечебным эффектом составил 59% в группе пациентов, применяющих лефлуномид и 29,7% в группе пациентов, применяющих плацебо до 6 месяцев (р<0,0001). Воздействие лефлуномида на улучшение функции и сокращение поражений кожи было незначительным.

Пострегистрационные исследования

С помощью рандомизированного исследования была проведена оценка среднего значения клинической эффективности у пациентов с ранним ревматоидным артритом, ранее не проходивших лечение базисными противоревматическими препаратами, модифицирующими течение болезни (n=121); в двух параллельных группах пациенты принимали 20 мг или 100 мг лефлуномида в течение начального трехдневного этапа двойного слепого исследования. Данные по безопасности, полученные от обеих групп лечения, совпадали с уже известным профилем безопасности лефлуномида, однако коэффициент возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ и увеличение активности печеночных ферментов были выше у пациентов, принимавших ударную дозу лефлуномида (100 мг).

- активный ревматоидный артрит, в качестве модифицирующего болезнь противоревматического лекарственного средства (МБПРС),

- активный псориатический артрит

Лечение следует начинать и проводить под контролем специалистов, имеющих опыт в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируват трансферазы (ГПТ) в сыворотке и общий анализ крови, в том числе дифференциальную картину лейкоцитов и число тромбоцитов, необходимо контролировать во время лечения и с одинаковой частотой:

- перед началом лечения препаратом АраваÒ

- каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения

- каждые 8 недель впоследствии.

В случае ревматоидного артрита лечение препаратом АраваÒ обычно начинают с нагрузочной дозы в 100 мг, принимаемой один раз в день, в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза Аравы составляет 10-20 мг один раз в день в зависимости от тяжести (показателей активности) заболевания.

В случае псориатического артрита лечение препаратом АраваÒ обычно начинают с нагрузочной дозы в 100 мг, принимаемой один раз в день, в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в день.

Терапевтический эффект проявляется, обычно, через 4-6 недель и в последующие 4-6 месяцев может усиливаться.

Рекомендаций по корректированию дозы для больных с лёгкой формой почечной недостаточности нет.

Коррекция дозы для больных старше 65 лет не требуется.

Применение в педиатрии

АраваÒ не рекомендуется для больных младше 18 лет, так как эффективность и безопасность препарата при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.

Таблетки АраваÒ следует проглатывать целиком с достаточным количеством жидкости. Степень всасывания Аравы не зависит от приёма пищи.

Побочные действия определены со следующей частотой:

Очень часто (³1/10); часто (³1/100 до <1/10); нечасто (³1/1,000 до <1/100); редко (³1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000), не известно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Часто

- незначительное повышение артериального давления

- лейкопения (число лейкоцитов > 2×109/л)

- парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия

- заболевания слизистой оболочки ротовой полости: афтозный стоматит, изъязвление ротовой полости, тошнота, рвота, боли в животе, диарея

- усиленное выпадение волос, экзема, сыпь, в том числе макуло-папулёзная, зуд, сухость кожи

- тендосиновит

- повышение уровня креатин-фосфокиназы (КФК)

- анорексия, незначительная потеря массы тела, астения

- слабо выраженные аллергические реакции

- повышение показателей печёночной функции [трансаминазы (особенно, АЛТ), реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), щелочной фосфатазы, билирубина)]

Нечасто

- анемия, незначительная тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100 ×109/л)

- гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия

- повышенная тревожность

- нарушения вкусовых ощущений

- крапивница

- разрыв сухожилий

Редко

- повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим (в частности, ринит, бронхит и пневмония), а также тяжёлые инфекции, в том числе сепсис с возможным летальным исходом

- панцитопения (за счёт антипролиферативного действия), лейкопения (число лейкоцитов < 2 г/л), эозинофилия

- повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)

- тяжёлая форма повышения артериального давления

- интерстициальная болезнь лёгких, в том числе интерстициальный пневмонит, с возможным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить основанием для отмены терапии и проведения дальнейшего обследования

- гепатит, желтуха (холестаз)

Очень редко

- агранулоцитоз

- тяжёлые анафилактические (анафилактоидные) реакции, васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит

- панкреатит

- печёночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут приводить к летальному исходу

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс–Джонсона, многоформная эритема. В случае подобных реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек необходимо отменить Араву и другие, вероятно связанные с этими реакциями лекарственные средства, и сразу же приступить к процедуре полного вымывания. Повторное применение Аравы в таких случаях противопоказано.

Недавнее, сопутствующее или следующее друг за другом применение потенциально миелотоксичных средств может сопровождаться высоким риском гематологических эффектов.

Не известно

- гипоурикемия

- почечная недостаточность

- незначительное (обратимое) снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и быстрой поступательной подвижности

- опасность развития злокачественных новообразований, особенно, лимфопролиферативных изменений, возрастает при приёме некоторых иммуносуппрессивных агентов

- кожная красная волчанка, пустулезный псориаз или усугубляющийся псориаз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями

- повышенная чувствительность к действующему веществу (особенно, в случае синдрома Стивенс-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиформной эритемы в анамнезе), к основному активному метаболиту терифлуномида или к какому-либо из компонентов препарата

- больные с нарушением функции печени

- больные с тяжёлыми иммунодефицитными состояниями (например, СПИД)

- больные с существенным нарушением функции костного мозга или со значительной анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией, обусловленными другими, нежели ревматоидный или псориатический артрит, причинами

- больные с тяжёлыми инфекциями (см. «Особые указания»)

- больные с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью вследствие недостаточного клинического опыта применения в этой группе больных

- больные с тяжёлой гипопротеинемией (в том числе при нефротическом синдроме)

- беременные женщины и женщины детородного возраста, которые не применяют надёжных противозачаточных средств во время лечения Аравой и после него, когда плазменные концентрации активного метаболита выше 0,02 мг/л. Прежде, чем начать лечение Аравой, необходимо исключить наличие беременности

- период грудного вскармливания

Изучение взаимодействий проводили только на взрослых.

Метотрексат. У больных с ревматоидным артритом фармакокинетического взаимодействия между Аравой (10-20 мг в день) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) обнаружено не было.

Вакцинация. Нет никаких клинических данных, которые касаются эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлуномидом. Однако вакцинация живой ослабленной вакциной не рекомендуется. Длительный период полувыведения лефлуномида следует учитывать при рассмотрении введения живой ослабленной вакцины после остановки приема препарата Арава®.

Варфарин и другие кумарин-антикоагулянты. Отмечены клинические случаи увеличения протромбинового времени при совместном введении лефлуномида и варфарина. Фармакокинетическое взаимодействие с варфарином наблюдалось при клинико-фармакологическом исследовании А771726. Поэтому, при совместном введении варфарина или другого кумарин-антикоагулянта, рекомендуется внимательное соблюдение международных нормализованных отношений (МНО) и осуществление контроля за пациентом.

НПВС/Кортикостероиды. Пациентам, уже принимающим нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, приём этих препаратов можно продолжать, приступив к лечению Аравой.

Влияние других лекарственных средств на лефлуномид.

Холестирамин или активированный уголь. При лечении лефлуномидом не рекомендуется одновременный прием холестирамина или активированного порошкообразного угля, т.к. это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме (активный метаболит лефлуномида). Механизм предполагает прерывание кишечно-печёночной рециркуляции и/или желудочно-кишечного диализа А771726.

Ингибиторы и индукторы CYP450. Исследования ингибирования в пробирке в микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохромы P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участвуют в метаболизме лефлуномида. Исследование лекарственного взаимодействия лефлуномида и циметидина в организме (неспецифического слабого ингибитора цитохрома P450 (CYP)) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на воздействие А771726. Вследствие совместного назначения одноразовой дозы лефлуномида пациентам, применяющим увеличенные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), уровень А771726 максимально увеличивался примерно на 40%, в то время как AUC (площадь под кривой «концентрация – время») существенно не изменилась. Механизм действия этого эффекта не выяснен.

Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства.

Пероральные контрацептивы. Одновременный прием женщинами Аравы совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие пероральных контрацептивов с А771726.

Следующие фармакокинетические и фармакодинамические исследования лекарственного взаимодействия проводились с А771726 (основной активный метаболит лефлуномида). Поскольку подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида в рекомендуемых дозах, следующие результаты и рекомендации исследования должны быть рассмотрены у пациентов, которые лечатся лефлуномидом:

Воздействие на метаболизм репаглинида (субстрат CYP2C8). Наблюдалось увеличение значений репаглинида Cmax и AUC (в 1,7 и 2,4 раза, соответственно) после повторных доз А771726, при условии, что А771726 является ингибитором CYP2C8 в организме. Таким образом, рекомендуется контроль пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку они могут иметь более высокие уровни воздействия.

Воздействие на кофеин (субстрат CYP1A2). Повторные дозы А771726 снижали среднее значение Cmax и AUC кофеина (субстрат CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, при условии, что А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2 в организме. Таким образом, лекарственные средства, которые метаболизируется CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует использовать с осторожностью во время лечения, так как это может привести к снижению эффективности этих препаратов.

Воздействие на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). Наблюдалось увеличение в среднем значений цефаклора Cmax и AUC (в 1,43 и 1,54 раза, соответственно), после повторных доз А771726, при условии, что А771726 является ингибитором OAT3 в организме. Таким образом, при совместном введении с субстратами OAT3, такие лекарственные средства, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется использовать с осторожностью.

Воздействие на субстраты БРМЖ (Белок резистентности рака молочной железы) и/или субстраты транспортных полипептидов органических анионов В1 и В3 (OATP1B1/В3. Наблюдалось увеличение в среднем значении розувастатина Cmax и AUC (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно), после повторных доз А771726. Однако не было очевидного влияние этого увеличения в воздействии плазмы розувастатина на действие редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА. При совместном использовании, доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в день. Для других субстратов БРМЖ (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейства БТОА, особенно ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), совместное назначение также должно проводиться с осторожностью. Пациентов следует тщательно проверять на признаки и симптомы чрезмерного воздействия лекарственных средств, и следует рассмотреть уменьшение дозы этих лекарственных средств.

Воздействие на пероральный контрацептив (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела). Наблюдалось увеличение в среднем значений этинилэстрадиола Cmax и AUC0-24 (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно) и левоноргестрела Cmax и AUC0-24 (в 1,33 и 1,41 раза, соответственно) после повторных доз А771726. Хотя это взаимодействие не предполагало отрицательного воздействия на эффективность пероральных контрацептивов, следует учитывать тип лечения пероральными контрацептивами.

Воздействие на варфарин (субстрат CYP2C9). Повторные дозы А771726 не имели никакого воздействия на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Тем не менее, снижение максимального значения на 25% МНО наблюдалось при совместном введении А771726 и варфарина, по сравнению с применением одного варфарина. Поэтому, при совместном введении варфарина, рекомендуется внимательное наблюдение за МНО и осуществление контроля.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, применяемыми при ревматизме (например, хлорохин или гидроксихлорохин), внутримышечное или пероральное золото, D-пеницилламин, азатиоприн и другие иммуносупрессоры, включая альфа-ингибиторы факторов некроза опухоли, не достаточно изучено в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексата). Риск, связанный с комбинированным лечением, в частности, с длительным лечением, неизвестен. Так как подобное лечение может привести к аддитивной или даже синергической токсичности (например, гепато- или гематотоксичность), не рекомендуется комбинирование с другим БМАРП (например, метотрексат).

Не рекомендуется комбинированное назначение терифлуномида и лефлуномида, так как лефлуномид является исходным веществом терифлуномида.

Возможны тяжёлые нежелательные эффекты (см. Побочные действия) даже после прекращения лечения Аравой, связанные с длительным периодом полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) (от 1 до 4 недель). В случае развития токсичности, или если по каким-либо другим причинам требуется быстро вывести А771726 из организма с учетом периода выведения препарата из организма. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить.

Процедуры по выведению препарата из организма и другие рекомендуемые меры на случай запланированной или непреднамеренной беременности (см. «Беременность»).

Реакции со стороны печени

Во время лечения Аравой были выявлены редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения) зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу (см. «Способ применения и дозы»). В случае увеличения АЛТ (ГПТ) в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ более чем троекратное, тогда Араву нужно отменить и начать процедуры по выведению (вымыванию) его из организма. После отмены Аравы мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровень печёночных ферментов не нормализуется.

В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения Аравой.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены.

Гематологические реакции

Вместе с АЛТ, общий анализ крови, включая уровень лейкоцитов в крови и содержание тромбоцитов, должен выполняться перед началом лечения лефлуномидом, также как и каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и в дальнейшем каждые 8 недель.

У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у больных с нарушением функции костного мозга и у больных с риском угнетения костного мозга, возрастает угроза развития гематологических нарушений. В случае развития таких эффектов, может потребоваться проведение процедур по вымыванию для снижения концентрации А771726 в плазме.

В случае тяжёлых гематологических реакций, в том числе панцитопении, нужно отменить Араву и любые применяемые одновременно миелосупрессивные препараты и начать процедуры по вымыванию лефлуномида.

Переход на другое лечение

Поскольку Арава® имеет свойство длительного сохранения в организме, перевод больного на другой МБПРС (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения (вымывания) препарата из организма может повысить риск развития тяжелых побочных явлений; следовательно, начало лечения лефлуномидом должно рассматриваться с учетом этих преимуществ и рисков. Тщательное наблюдение за больным рекомендуется даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).

Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими МБПРС (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения Аравой необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.

Кожные реакции

В случае возникновения язвенного стоматита, следует прекратить применение лефлуномида.

В очень редких случаях у пациентов, употребляющих лефлуномид, проявлялся синдром Стивенса-Донсона или токсический эпидермальный некроз и лекарственная аллергия с эозинофильным лейкоцитозом и системными симптомами (ЛАЭСС). Как только проявляются кожные и/или мукозные реакции, которые повышают подозрения подобных тяжелых реакций, следует прекратить применение препарата Арава® и любого другого лекарства, и выполнить выведение лефлуномида. Полное выведение препарата является основным в большинстве случаев. В таких случаях противопоказано вторичное употребление лефлуномида.

После применения лефлуномида не было зафиксировано случаев пустулёзного псориаза и ухудшения псориаза. Прекращение лечения должно выполняться с учетом истории болезни и анамнеза.

Инфекции

Применение Аравы может повысить восприимчивость больных к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим, вследствие иммуносуппрессивных свойств. Инфекции могут носить более тяжёлый характер и, следовательно, требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения Аравой и необходимость начать процедуру по вымыванию препарата из организма, как описано ниже.

У пациентов, получающих лефлуномид среди других иммуносупрессоров, были зарегистрированы редкие случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Перед началом лечения, все пациенты должны быть оценены на наличие активного и неактивного (скрытого) туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможные предыдущие контакты с носителями туберкулеза и/или, если необходимо, они должны пройти осмотр (рентген легких, туберкулиновая проба и/или анализ интерферон-гаммы). Медицинские работники должны помнить о риске ложноотрицателных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов, страдающих иммунодефицитным заболеванием. Пациенты, имеющие туберкулез, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности реактивации инфекции.

Респираторные реакции

было обнаружено во время лечения лефлуномидом. Риск возникновения интерстициального заболевания легких повышается у пациентов, имеющим это заболевание в анамнезе. Интерстициальное заболевание легких – это потенциально фатальное заболевание, которое может остро проявиться во время лечения. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, соответственно, могут послужить причиной отмены лечения и дальнейшего исследования.

Периферическая невропатия

Случаи периферической невропатии встречались у пациентов, получающих препарат Арава®. После прекращения употребления препарата Арава®, у большинства пациентов наблюдалось улучшение состояния. Тем не менее, у некоторых были стойкие симптомы невропатии. У людей старше 60 лет, имеющих сопутствующее нейротоксическое лечение и диабет, может повыситься риск возникновения периферической невропатии. Если у пациента, принимающего препарат Арава®, возникает периферическая невропатия, следует прекратить применение препарата Арава® и выполнить процедуру очищения организма от лекарства.

Кровяное давление.

Перед началом лечения препаратом Арава® нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять.

Деторождение (рекомендации для мужчин)

Больные мужчины должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения лефлуномидом. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма Аравы и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через 14-дней плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0,02 мг/л, после периода ожидания 3 месяца риск фетотоксичности очень мал.

Выведение препарата из организма (вымывание)

Рекомендуется употреблять по 8 г колестирамина 3 раза в день. В ином случае, по 50 г активированного угля 4 раза в день. Период полного промывания обычно составляет 11 дней. Период может быть изменен в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

Препарат Арава® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости глюкозы, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом малабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Беременность

Активный метаболит лефлуномида А771726 является тератогенным для крыс и кроликов, может вызывать тяжёлые дефекты развития человека, поэтому препарат Арава® противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период выжидания») или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура вымывания»).

Прежде, чем начать лечение Аравой, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

По 30 таблеток (10 мг или 20 мг) во флаконах из полиэтилена высокой плотности с влагопоглатителем, вмонтированным в накручивающуюся крышку из полиэтилена высокой плотности.

По 3 таблетки (100 мг) в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и поливинилхлорида.

По 1 флакону или 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Хранить при температуре не в