Состав
100 мл раствора содержат
активное вещество - кислоты золедроновой моногидрат 5,33 мг (эквивалентно 5,00 мг кислоты золедроновой безводной)
вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.
Код АТХ M05B A08
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Данные фармакокинетики у онкологических пациентов с метастазами в кости не зависят от дозы. Фармакокинетические данные у пациентов с остеопорозом и болезнью Педжета (костей) отсутствуют.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, потом быстро снижаются до < 10% пика через 4 часа и до < 1% пика - через 24 часа, с последующим длительным периодом очень низких концентраций, которые не превышают 0,1% пиковых уровней.
Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2a 0,24 и t1/2b 1,87 часов, потом продолжительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2g 146 часов. Накопление активного вещества в плазме после многоразовых доз, которые вводятся каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиции (α и β) снижение концентрации препарата, связывают с быстрым распределением золедроновой кислоты в костях и выведением через почки.
Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обладает незначительной активностью как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс лекарственных веществ, метаболизирующихся посредством системы ферментов цитохрома P450. Степень связывания золедроновой кислоты с белками плазмы составляет приблизительно 23 - 40 % и не зависит от концентрации.
Отдельные популяции
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина; почечный клиренс составлял 75±33% от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, AUC(0-24ч) увеличивается незначительно, приблизительно на 30%-40%, в сравнении с нормальной почечной функцией, и накопление лекарственного средства при многократных введениях доз отсутствует независимо от почечной функции. Поэтому коррекция дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50-80 мл/мин) и средней (Clcr = 30-50 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные относительно тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин), рекомендации по дозированию для этой популяции отсутствуют.
Фармакодинамика
Механизм действия. Золедроновая кислота принадлежит к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует преимущественно на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.
Селективное действие биcфосфонатов основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро распределяется в костной ткани и локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в костях. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфат-синтетаза, но не исключаются и другие механизмы. Относительно продолжительное действие золедроновой кислоты определяется высокой степенью связывания с активным центром фарнезилпирофосфат-синтетазы и сродством к минерализованной костной ткани.
Фармакодинамические эффекты
Остеопороз
Акласта® быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузный период уровней с низкой точкой для маркеров резорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. При введении повторных ежегодных доз прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани не наблюдалось.
Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза Эффективность и безопасность применения препарата Акласта® подтверждены в исследовании HORIZON-PFT.
Акласта® уменьшает частоту случаев одного или более новых переломов позвонков в течение трех лет, начиная с первого года лечения.
Уменьшение частоты переломов позвонков в течение трех лет – стабильно, не зависит от возраста, географического региона, расы, исходного значения индекса массы тела, количества исходных переломов позвонков, минеральной плотности костной (МПК) ткани шейки бедра или предыдущего использования бифосфонатов.
Влияние на частоту возникновения всех клинических переломов: при приеме препарата Акласта® наблюдается абсолютное снижение частоты возникновения всех клинических переломов (на 4,5%), клинических переломов позвонков (на 2%) и непозвоночных переломов (на 2,8%).
Гистология костной ткани: при проведении динамической гистоморфометрии после применения препарата у пациентов с постменопаузным остеопорозом наблюдается костная ткань без признаков нарушения ремоделирования и нарушения минерализации, сохраняется трабекулярная архитектура кости.
Маркеры метаболизма костной ткани: специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (СКЩФ), N-терминальный пропептид коллагена типа I (P1NP), бета-C-телопептиды в сыворотке крови периодически оценивались в ходе исследования. Лечение препаратом Акласта® в ежегодных дозах 5 мг снижало уровень маркеров метаболизма кости в диапазоне значений, которые были до менопаузы. Повторное введение препарата не приводило к дальнейшему снижению уровня маркеров метаболизма костной ткани.
Влияние на рост
У пациентов, которые получали препарат Акласта®, наблюдалась меньшая потеря роста по сравнению с плацебо: 4,2 мм по сравнению с 6,7 мм, соответственно (p<0,0001).
Количество суток нетрудоспособности
Акласта® достоверно уменьшала как количество дней с ограниченной активностью, так и количество суток постельного режима из-за боли в спине и из-за переломов по сравнению с плацебо (во всех случаях p <0,01).
Эффективность профилактики клинических переломов после перелома бедра
Эффективность и безопасность применения препарата Акласта® для предупреждения возникновения клинических переломов у пациентов с низкотравматическим переломом шейки бедра доказана. Основным показателем эффективности было количество клинических переломов в течение времени проведения исследования.
Влияние на все клинические переломы: частота возникновения любых клинических переломов любой локализации уменьшается на 35%, переломов позвоночника – на 46%, непозвоночных переломов – на 27%, переломов костей тазобедренного сустава – на 30%.
Влияние на минеральную плотность костей: при лечении препаратом Акласта® наблюдается повышение МПК во всех костях тазобедренного сустава на 5,4% и на 4,3% – в шейке бедра в течение 24 месяцев.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность применения препарата Акласта® у мужчин с остеопорозом также подтверждена. Замечено значительное увеличение минеральной плотности костей.
Лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза
Эффективность и безопасность препарата Акласта® в лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза оценивалась в годовом исследовании с участием пациентов, получающих преднизолон в дозе ³7,5 мг/сутки перорально (или эквивалентный препарат).
Влияние на минеральную плотность костей: наблюдалось повышение МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, бедренной кости в целом, вертлужных впадин и дистального отдела лучевой кости (во всех случаях p < 0,03).
Гистология костной ткани: качественный и количественный анализ показал нормальную архитектуру и качество костной ткани, без нарушений минерализации.
Болезнь Педжета
Золедроновая кислота показала преимущество и быстрый терапевтический эффект по сравнению с ризедронатом, о чем свидетельствовали биохимические маркеры формирования костной ткани (ЛФС), N-терминальный пропептид коллагена I типа (P1NP) в сыворотке крови и резорбции (CTx 1 в крови и альфа-CTx в моче). Терапевтический эффект препарата Акласта® сохраняется в течение 18 месяцев. Гистологические исследования костной ткани показали, что костная ткань имеет нормальное качество без признаков нарушения костного ремоделирования и нарушения минерализации.
Исследование безопасности влияния на костную ткань
Доказана эффективность и безопасность для костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков каких-либо отклонений от нормы в костной ткани или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ретикулофиброзной костной ткани.
Показания к применению
Лечение
- остеопороз у женщин в постменопаузном периоде для снижения риска переломов бедренной кости, позвоночника и переломов другой локализации, и увеличения минеральной плотности костей
- остеопороз у мужчин
- болезнь Педжета (деформирующий остеит)
Лечение и профилактика
- глюкокортикоид-индуцированный остеопороз
Профилактика
- повторных переломов бедренной кости у мужчин и женщин
- постменопаузного остеопороза
Способ применения и дозы
Частота симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения дозы препарата Акласта®, может быть уменьшена приемом парацетамола или ибупрофена сразу после инфузии препарата Акласта®.
Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, профилактика повторных переломов бедренной кости: рекомендованная доза – одна внутривенная инфузия 5 мг препарата Акласта® в год.
Лечение болезни Педжета: рекомендованная доза – одна внутривенная инфузия 5 мг препарата Акласта®. Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета. Данные о повторном лечении препаратом: после начального лечения болезни Педжета препаратом Акласта® наблюдается длительный период ремиссии, в среднем равный 7,7 лет. Повторное лечение пациентов с рецидивом заболевания состоит в дополнительной внутривенной инфузии препарата Акласта® с интервалом через 1 год и более от начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены. Пациентам с болезнью Педжета необходимо обеспечить адекватное применение витамина D и кальция в суточных дозах в течение 10 суток после введения препарата Акласта®.
Акласта® (5 мг на 100 мл готового раствора для инфузии) вводится внутривенно через систему с установленной стабильной скоростью инфузии.
Время инфузии должно составлять не менее 15 минут. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих диуретики.
При остеопорозе у женщин и мужчин, глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе необходимо дополнительно назначить кальций и витамин D, если диета не компенсирует их необходимое количество.
Пациенты с почечной недостаточностью
Назначение препарата Акласта® пациентам с клиренсом креатинина < 35 мл/мин противопоказано. Необходимо контролировать состояние пациента до назначения золедроновой кислоты с целью выявления пациентов с острой или хронической формой нарушения функции почек, состояния дегидратации, а также учета возраста пациента. Пациенты с имеющимися нарушениями функции почек имеют наибольший риск развития почечной недостаточности. Риск развития острой почечной недостаточности возрастает при наличии у пациента вторичной дегидратации и нарушения функции почек как следствия лихорадки, сепсиса, приема диуретиков, потери жидкости через желудочно-кишечный тракт и иных состояний. Риск развития почечной недостаточности на фоне имеющихся нарушений функции почек у пациентов повышается с возрастом.
Коррекция дозы для пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл / мин не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста (³65 лет или выше)
Коррекция дозы не требуется.
Педиатрия
Препарат Акласта® не рекомендован к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности.
Инструкция по применению препарата
Препарат Акласта® нельзя смешивать или вводить внутривенно с любым другим лекарственным средством. Препарат нужно вводить через отдельную систему для внутривенных инфузий при постоянной скорости введения. Если раствор охлажден, необходимо дождаться пока температура раствора достигнет комнатной. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.
Препарат применяется только однократно. По окончании инфузии препарата Акласта® неиспользованный раствор следует утилизировать. С микробиологической точки зрения, подготовленный к инфузии препарат необходимо использовать немедленно. Иначе за время и условия хранения ответственность несет пользователь; неиспользованный раствор рекомендуется хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °С.
Побочные действия
Представленные в данном разделе побочные действия получены по результатам различных исследований в рамках программы клинических исследований.
Препарат Акласта® был исследован при:
· Остеопорозе в постменопаузе: в базовом исследовании переломов, рандомизированном, плацебо-контролируемом, комплексном исследовании в условиях двойной анонимности («HORIZON-PFT») с участием 7736 женщин и его продолжении с участием 2456 женщин;
· Болезнь Педжета: в двух рандомизированных исследованиях безопасности и эффективности в условиях двойной анонимности с участием 357 пациентов;
· Профилактике клинических переломов у пациентов с недавним переломом бедра с пониженным травматизмом: в рандомизированном, плацебо-контролируемом, комплексном исследовании с конечными показателями в условиях двойной анонимности («HORIZON-RFT») с участием 2127 мужчин и женщин;
· Терапии и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза: в рандомизированном, комплексном, стратифицированном, активно-контролируемом исследовании в условиях двойной анонимности с участием 833 мужчин и женщин;
· Остеопорозе или выраженном остеопорозе у мужчин на фоне гипогонадизма: в рандомизированном, комплексном, активно-контролируемом исследовании в условиях двойной анонимности с участием 302 мужчин;
· Профилактике рарефикации кости у женщин в постменопаузе с остеопенией: в 2-х летнем рандомизированном, комплексном, плацебо-контролируемом исследовании в условиях двойной анонимности с участием 581 женщины в постменопаузе.
Терапия остеопороза в постменопаузе, остеопороза у мужчин, профилактика клинических переломов после перелома бедра с пониженным травматизмом, терапия и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и костной болезни Педжета
В исследованиях, направленных на поддержку показанной терапии остеопороза у мужчин и у женщин в постменопаузе, профилактики клинических переломов после перелома бедра с пониженным травматизмом, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и костной болезни Педжета, отсутствовали существенные различия в общей частоте серьезных побочных действий при сравнении с плацебо или компаратором, при этом большинство побочных действий носило легкий или умеренный характер. Препарат Акласта® применялся один раз в год во всех вышеупомянутых исследованиях.
Побочные эффекты, которые наблюдались при лечении постменопаузного остеопороза: повышение температуры тела (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головная боль (6,5%); большинство из данных симптомов возникали в течение первых 3 суток после введения препарата Акласта®. Выраженность большинства из этих симптомов была от слабой до умеренной степени, они исчезали в течение 3 суток. Частота возникновения этих симптомов существенно уменьшалась при последующем введении препарата Акласта®. Тяжесть вышеуказанных симптомов может быть уменьшена примерно на 50% назначением таких средств как парацетамол или ибупрофен непосредственно после введения препарата.
Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при применении препарата для: лечения остеопороза у мужчин и у женщин в постменопаузе, профилактики переломов после низкотравматического перелома бедренной кости, лечения и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и болезни Педжета.
Побочные реакции представлены исходя из частоты возникновения в следующем порядке: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Очень часто
- лихорадка
- головная боль**
- тошнота**
- миалгия**
- боль**, озноб**
Часто
- гриппоподобное состояние, озноб
- астения, утомляемость*, боль*, недомогание
- головная боль, головокружение
- миалгия*, артралгия*, боль в костях, мышечно-скелетная боль**, мышечные спазмы**, мышечно-скелетная боль в груди**, боль в спине, боль в конечностях, боль в челюсти**, боль в шее**
- тошнота, рвота, диарея
- ночная потливость**
- снижение аппетита**
- тремор**, заторможённость**
- конъюнктивит**, боль в глазах**, ирит**
- боль в животе**, боль в верхней части живота**, запор**
- периферический отек**, инфузионные реакции**, боль в груди, не связанная с заболеванием сердца**
Нечасто
- ринофарингит, грипп
- бессонница, тревожность**
- артериальная гипертензия, чувство приливов крови к лицу
- кашель, диспноэ*
- заторможённость*, парестезии, гипестезия**, сонливость, обморок, тремор
- боль в шее и в плече, мышечно-скелетная боль в груди*, мышечно-скелетная скованность*, мышечно-скелетные боли, спазмы мышц, мышечная слабость, отечность суставов*, скованность суставов*, артрит
- конъюнктивит, боль в глазах, нечеткость зрения**
- диспепсия*, боль в верхней части живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит*, извращение вкуса**, жажда*, снижение аппетита*
- вертиго
- сыпь, повышенная потливость*, зуд, эритема
- периферический отек, острофазовая реакция*, боль в груди, не связанная с заболеванием сердца
- увеличение уровня креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия
- анемія
- боль в подвздошной области**
Редко
- ирит, эписклерит, увеит*
* Побочные действия отмеченные с более высокой частотой в отдельных исследованиях: Очень часто: миалгия, артралгия, утомляемость, боль; Часто: заторможенность, одышка, расстройство пищеварения, воспаление пищевода, боль в животе, повышенная потливость, мышечно-скелетная (мышечная) скованность, отечность суставов, мышечно-скелетная боль в груди, скованность в суставе, пониженный аппетит, жажда, острофазовая реакция; Нечасто: увеит.
** Потенциальные побочные действия (оценка врача-исследователя) в профилактике остеопороза в постменопаузе. Представленные побочные действия являются дополнительными либо отмечены с более высокой частотой, чем побочные действия.
Дополнительные побочные действия по результатам отдельных исследований, не указанные по причине более низкой частоты в группе препарата Акласта® по сравнению с группой плацебо при сведении данных:
Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий***, учащенное сердцебиение
Нарушения со стороны органа зрения: окулярная гиперемия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастрит, зубная боль
Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте инфузии
Лабораторные и инструментальные данные: повышенный C-реактивный белок
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия
Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия
*** см. подраздел «фибрилляция предсердий» в разделе «описание отдельных побочных действий»
Описание отдельных побочных действий
Нарушение функции почек
Терапия внутривенными бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, ассоциировалась с сообщениями о нарушении функции почек, проявлявшемся в виде ухудшения функции почек (т.е., повышенный сывороточный креатинин) и в редких случаях в виде острой почечной недостаточности. Вследствие введения золедроновой кислоты отмечались нарушения функции почек, в частности у пациентов с предшествующим нарушением функции почек или дополнительными факторами риска (например, пожилой возраст, онкологические пациенты с химиотерапией, сопутствующее применение нефротоксических препаратов, диуретиков, сильная дегидратация), в большинстве получавших препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, однако схожие наблюдения также отмечены у пациентов после однократного введения препарата.
В основном исследовании «HORIZON-PFT» изменение клиренса креатинина (измеряемое ежегодно перед применением дозы), частота поражения функции почек и почечной недостаточности были сопоставимы в группе препарата Акласта® и группе плацебо на протяжении 3 лет. Транзиторное повышение сывороточного креатинина в течение 10 дней отмечено у 1,8% пациентов группы препарата Акласта® по сравнению с 0,8% пациентов группы плацебо.
В 3-х летнем продолжении исследования «HORIZON-PFT» у 2,9% пациентов, продолживших прием препарата Акласта® (т.е., 6-ти летнее суммарное воздействие препарата Акласта®), по сравнению с 0,65% пациентов, прервавших терапию (т.е., 3 года с применением препарата Акласта® в основном исследовании, затем 3 года с применением плацебо в продолжении исследования), отмечено транзиторное повышение сывороточного креатинина. Однако среднее изменение от исходного уровня по сывороточному креатинину в динамике времени составило <0,5 мкмоль/л для обеих терапевтических групп на момент завершения исследования (т.е., +0,4 и -0,26 мкмоль/л для обеих терапевтических групп, соответственно).
В исследованиях, направленных на поддержку показанной профилактики клинических переломов после перелома бедра у мужчин и женщин, терапии остеопороза у мужчин, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, изменение клиренса креатинина (измеряемого ежегодно перед применением дозы), частота поражения функции почек и почечной недостаточности были сопоставимы в группе препарата Акласта® и группе плацебо или компаратора.
В исследовании профилактики остеопороза в постменопаузе изменение клиренса креатинина (измеряемого ежегодно перед применением дозы и через месяц после первой дозы), частота поражения функции почек и почечной недостаточности были сопоставимы в группе препарата Акласта® и группе плацебо.
Гипокальциемия
В основном исследовании «HORIZON-PFT» примерно 0,2% пациентов имели значительное снижение уровня сывороточного кальция (менее 1,87 ммоль/л) после применение препарата Акласта®. Симптоматические случаи гипокальциемии не отмечались.
В продолжении исследования «HORIZON-PFT» 0,4% пациентов, получавших плацебо во время основного исследования и препарат Акласта® во время продолжения исследования, имели подтвержденные случаи гипокальциемии. Подтвержденных случаев гипокальциемии в других терапевтических группах отмечено не было. Все случаи были бессимптомными и не требовали терапии или вмешательств.
В «HORIZON-RFT», исследованиях терапии остеопороза у мужчин, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза отсутствовали пациенты с вызванным терапией уровнем сывороточного кальция <1,87 ммоль/л.
Один пациент с вызванным терапией уровнем сывороточного кальция <1,87 ммоль/л зарегистрирован в исследовании профилактики остеопороза в постменопаузе.
В исследованиях болезни Педжета симптоматическая гипокальциемия отмечалась примерно у 1% пациентов и имела обратимый характер.
Местные реакции
В исследовании «HORIZON-PFT» после введения золедроновой кислоты отмечались (0,7%) местные реакции в месте инфузии, такие как покраснение, опухание и/или боль.
В исследовании «HORIZON-RFT» частота случаев была сопоставима в группе препарата Акласта® и группе плацебо.
В исследовании терапии остеопороза у мужчин частота случаев составила 2,6% в группе золедроновой кислоты и 1,4% в группе алендроната.
В исследовании терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза местные реакции отмечены не были.
В исследовании профилактики остеопороза в постменопаузе частота случаев составила 1,1% в группе препарата Акласта® по сравнению с 2,0% в группе плацебо.
Остеонекроз челюсти
Случаи остеонекроза (прежде всего челюсти) отмечены преимущественно среди онкологических пациентов, получавших терапию бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту (нечасто). У многих из данных пациентов отмечались проявления местных инфекций, включая остеомиелит, и большинство сообщений относилось к онкологическим пациентам, перенесшим удаление зуба или другие стоматологические хирургические операции. Остеонекроз челюсти имеет ряд документально подтвержденных факторов риска, включая: диагноз рака, сопутствующие терапии (например, химиотерапия, применение антиангиогенных средств, радиационная терапия, применение кортикостероидов) и другие сопутствующие патологические состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекции, предшествующие заболевания полости рта). Несмотря на неустановленную причинную связь, целесообразно избегать проведения стоматологических вмешательств ввиду возможной пролонгации процесса выздоровления (см. раздел «Особые указания).
В основном исследовании «HORIZON-PFT» с участием популяции в размере 7736 пациентов с учетом назначенной терапии остеонекроз челюсти отмечен у одного пациента, принимавшего препарат Акласта®, и у одного пациента, принимавшего плацебо. Оба случая имели обратимый характер.
В продолжении исследования «HORIZON-PFT» с участием популяции в размере 2456 пациентов с учетом назначенной терапии отмечено два подтвержденных случая остеонекроза челюсти, приходившихся в одном количестве на группу пациентов, получавших препарат Акласта® во время основного исследования и продолжения (т.е., 6-ти летнее суммарное воздействие препарата Акласта®), и в одном количестве на группу пациентов, получавших плацебо во время основного исследования и препарат Акласта® во время продолжения исследования (т.е., 3-х летнее воздействие препарата Акласта®). Оба пациента имели неудовлетворительную гигиену полости рта в анамнезе и в обоих случаях отмечен обратимый характер заболевания.
В «HORIZON-RFT», исследованиях терапии остеопороза у мужчин, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, профилактики остеопороза в постменопаузе случаи остеонекроза челюсти отмечены не были.
Фибрилляция предсердий
В 3-х летнем исследовании среди женщин с остеопорозом в постменопаузе («Horizon PFT») общая частота всех побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 2,5% (96 из 3862) в группе препарата Акласта® и 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота серьезных побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 1,3% (51 из 3862) в группе препарата Акласта® и 0,6% (22 из 3852) в группе плацебо. Механизм, стоящий за повышенной частотой фибрилляции предсердий, неизвестен. Дисбаланс, отмеченный в данном исследовании, не наблюдался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.
В продолжении исследования «HORIZON-PFT» частота побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 3,4% (21 из 613) в группе пациентов, получавших препарат Акласта® в основном исследовании и в продолжении (т.е., 6-ти летнее суммарное воздействие препарата Акласта®), и 2,1% (13 из 616) в группе пациентов, получавших препарат Акласта® в основном исследовании (т.е., 3-х летнее воздействие) и плацебо в продолжении исследования. Частота серьезных побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 2% (12 из 613) у пациентов, получавших препарат Акласта® на протяжении 6 лет, и 1,1% (7 из 616) у пациентов, получавших препарат Акласта® на протяжении 3-х лет, затем плацебо на протяжении еще 3-х лет. Данный дисбаланс не имел статистической значимости.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные действия отмечены посредством спонтанных сообщений и литературных данных в течение пострегистрационного опыта применения препарата Акласта®. Поскольку данные реакции сообщались на добровольной основе от контингента неопределенного размера, достоверно оценить их частоту не представляется возможным и, следовательно, они классифицированы с неизвестной частотой. Побочные действия представлены в соответствии с системно-органным классом Медицинского словаря нормативно–правовой деятельности («MedDRA»). Побочные действия в каждом системно-органном классе приведены в убывающем по тяжести побочного действия порядке.
Нарушения со стороны органа зрения: склерит, воспаление тканей вокруг глаза
Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отёк, бронхоспазм, крапивницу
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание на фоне симптомов, возникающих после применения препарата, таких как лихорадка, рвота и диарея; артериальная гипотензия у пациентов с факторами предрасположенности
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: поражение функции почек, требующее диализа, или с летальным исходом*, почечная недостаточность (см. раздел 6 «Особые указания»)
* в частности у пациентов с предшествующим нарушением функции почек или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами, диуретиками, или дегидратация вследствие инфузии
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и другим бисфосфанатам
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <35 мл/мин)
- гипокальциемия
- беременность и грудное вскармливание
Лекарственные взаимодействия
Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедроновая кислота не влияет на человеческие энзимы цитохрома Р450, связывается с белками плазмы в незначительной степени и поэтому взаимодействия маловероятны.
Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Акласта® в сочетании с препаратами, оказывающими значительное влияние на функцию почек (например, аминогликозиды или диуретики, которые могут вызывать дегидратацию).
У пациентов с нарушением функции почек может возрасти системное воздействие сопутствующих медицинских препаратов, выводящихся преимущественно посредством почек.
Особые указания
Общие
Доза 5 мг препарата Акласта® должна вводиться не менее 15 минут. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и получающих терапию диуретиками.
Ранее существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии препаратом Акласта®. Другие нарушения минерального обмена необходимо также эффективно лечить (например, уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательным образом контролировать этих пациентов.
Препарат Акласта® содержит то же действующее вещество (золедроновую кислоту), что и препарат Зомета®, который применяется для лечения онкологических заболеваний, поэтому пациентам, которые лечатся препаратом Зомета®, не назначают препарат Акласта®.
Нарушение функции почек
Акласта® противопоказана пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл / мин) вследствие повышенного риска возникновения почечной недостаточности у этой группы пациентов.
Нарушение функции почек при введении препарата Акласта® наблюдалось у пациентов с изменениями функции почек в анамнезе или с другими факторами риска, включая одновременное применение нефротоксических препаратов, диуретиков, а также с дегидратацией, возникшей после введения препарата Акласта®. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов и после однократного введения препарата. При назначении препарата Акласта® почечная недостаточность, требующая проведения диализа, редко возникала у пациентов с нарушением функции почек.
Для уменьшения риска побочных реакции со стороны почек необходимо учитывать следующее:
- клиренс креатинина следует рассчитывать перед приемом каждой дозы препарата Акласта® (например, по формуле Кокрофта-Голта). Временное увеличение уровня креатинина в сыворотке крови может быть более значительным у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется рассмотреть промежуточный контроль уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов в этой группе риска.
- препарат следует применять с осторожностью, если одновременно применяются другие препараты, влияющие на функцию почек.
- пациентам следует измерить уровень сывороточного креатинина перед применением препарата.
- инфузию препарата Акласта®, особенно у пациентов, которые принимают диуретики, проводят при условии адекватной гидратации пациента.
- разовая доза препарата не должна превышать 5 мг, которую следует вводить, по меньшей мере, в течение 15 минут.
- пациентам следует измерять уровень сывороточного креатинина перед применением препарата Акласта®.
Остеонекроз челюсти
О случаях остеонекроза челюсти сообщалось при постмаркетинговом наблюдении у пациентов, принимавших препарат Акласта® для
лечения остеопороза.
Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у больных с незаживающими открытыми повреждениями мягких тканей в полости рта.
Профилактический зубной осмотр и индивидуальная оценка соотношения польза/риска рекомендуется перед лечением препаратом Акласта® у пациентов с сопутствующими факторами риска.
