Состав
1 мл препарата содержит
активное вещество - бевацизумаб 25 мг,
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфат, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода для инъекций
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Бевацизумаб
Код АТХ L01XC07
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике бевацизумаба получены в клинических исследованиях у пациентов с различными типами солидных опухолей. Испытывались дозы в диапазоне 0,1-10 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в исследованиях I фазы; 3-20 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях II фазы FOLFOX-4; 5 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях III фазы; бевацизумаб вводили в виде в/в инфузий. Длительность инфузии зависела от переносимости пациентом. При внутривенном введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 и до 10 мг/кг в течение 90 минут его фармакокинетика была линейной. Как и для других антител, фармакокинетика бевацизумаба характеризуется двухступенчатостью, низким клиренсом, ограниченным объемом центрального распределения и длительным периодом полувыведения. Это позволяет поддерживать необходимый терапевтический уровень бевацизумаба в организме посредством введения 1 раз в 2 или 3 недели.
Распределение
На основании популяционного фармакокинетического анализа 491 пациента, получавшего Авастин 1 раз в неделю, в 2 недели и в 3 недели в дозах от 1 до 20 мг/кг массы тела, объем распределения составляет (Vc) 2,92 л. При корректировке по массе тела данный показатель у мужчин на 22% больше, чем у женщин.
Метаболизм
После однократного внутривенного введения меченого 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG, которые не связываются с VEGF.
Выведение
Клиренс бевацизумаба 0,231 л/сутки. Выведение происходит в две фазы: начальный период полувыведения 1,4 дня и заключительный период полувыведения - 20 дней. По продолжительности это соответствует периоду полувыведения человеческого эндогенного IgG, который составляет 18–23 дней. У пациентов с низким содержанием альбумина (не более 29 г/дл) и высоким уровнем щелочной фосфатазы (не менее 484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания), клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями.
Фармакокинетика у специальных групп пациентов
Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Фармакодинамика
Механизм действия
Авастин (бевацизумаб) - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно связывается и нейтрализует биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в овариальных клетках китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес приблизительно 149000 дальтон.
Авастин тормозит связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.
Показания к применению
- в комбинации с производными фторпиримидина для лечения метастатического колоректального рака
- в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины для лечения нерезектабельного, метастатического или рецидивирующого немелкоклеточного рак легкого (НМКРЛ), неплоскоклеточного гистологического типа
- в комбинации с интерфероном альфа-2а в качестве терапии первой линии распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака (мПКР)
- в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии распространенного (стадии IIIB, IIIC и IV по классификации FIGO) эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака
- в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в качестве терапии первого рецидива платиночувствительного эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, чувствительного к препаратам платины, у пациентов, которые не получали ранее терапию бевацизумабом, другими ингибиторами СЭФР или лекарственными средствами, направленными на рецепторы к СЭФР
- в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином в качестве терапии второй линии эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, резистентного к препаратам платины, у пациентов, которые ранее получили не более 2 режимов химиотерапии
- в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом (у пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины) в качестве терапии прогрессирующего или рецидивирующего метастатического рака шейки матки
- в комбинации с капецитабином в качестве терапии первой линии метастатического тройного негативного рака молочной железы (мРМЖ) у пациенток, которым не показана терапия антрациклинами или таксанами. Пациенткам, которые получали таксаны и антрациклины в течение предшествующих 12 месяцев, терапия Авастином в комбинации с капецитабином не рекомендована.
Способ применения и дозы
Авастин должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Рекомендуется проводить лечение до прогрессирования основного заболевания.
Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.
Авастин вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий указаны в пункте «Особые указания». Раствор Авастина нельзя смешивать с раствором глюкозы. Метастатический колоректальный рак (мКРР)
В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг или 10 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Рекомендуется проводить терапию препаратом Авастин до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.
В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авастин, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авастин при условии изменения режима химиотерапии:
- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авастин: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно;
- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авастин: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)
Авастин вводят в качестве дополнения к химиотерапии на основе препаратов платины на протяжении не более 6 циклов, затем Авастин применяют в виде монотерапии до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.
Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/кг массы тела или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.
Клиническая эффективность у больных НМКРЛ продемонстрирована как для дозы 7,5 мг/кг массы тела, так и для 15 мг/кг массы тела.
Распространенный и/или метататический почечноклеточный рак (мПКР)
Авастин вводят в дозе 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде в/в инфузии.
Лечение Авастином продолжают до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.
Эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак
Терапия в первой линии
Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение 6 циклов, затем в монотерапии в течение 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания, или до развития непереносимой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.
Авастин вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Терапия второй линии рака яичников, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака, чувствительного к препаратам платины (рецидивирующий рак)
Авастин назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение 6 – 10 циклов, затем в монотерапии до прогрессирования основного заболевания.
Авастин вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Терапия второй линии рака яичников, фаллопиевой трубы или первичного перитонеального рака, резистентного к препаратам платины
Авастин назначается по 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана – то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. Длительность терапии – до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.
Рак шейки матки
Авастин назначается в комбинации с паклитакселом и цисплатином или с паклитакселом и топотеканом до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Авастин вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Метастатический тройной негативный рак молочной железы (мРМЖ)
Рекомендуемая доза Авастина составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.
Режим дозирования у особых групп пациентов
Дети и подростки: имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями. Коррекция дозы препарата при развитии нежелательных явлений не рекомендуется. При необходимости терапия должна быть или полностью прекращена, или временно приостановлена.
Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.
Почечная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Печеночная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пацентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Инструкции по использованию, обращению и уничтожению отходов
Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно.
Раствор Авастина должен готовиться профессиональными специалистами при соблюдении правил асептики. Из флакона извлекают необходимое количество бевацизумаба и разводят раствором натрия хлорида (0,9%) для инъекций до объема 100 мл. Для пациентов с более тяжелыми состояниями, получающими дозы 10-15 мг/кг массы тела, можно приготовить раствор для инфузий объемом 200-250 мл. Любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, подлежит уничтожению, так как препарат не содержит консервантов. Растворы для парентерального введения перед использованием необходимо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета.
Несовместимости между Авастином и поливинилхлоридными или полиолефиновыми пакетами или инфузионными трубками не отмечено.
Побочные действия
Итоговый профиль безопасности Авастина базируется на данных, собранных от 5200 пациентов с различными видами опухолей, преимущественно получавших лечение Авастином в комбинации с цитостатиками в клинических исследованиях.
Наиболее серьёзные побочные действия:
- перфорация желудочно-кишечного тракта
- кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ
- артериальная тромбоэмболия.
У пациентов, получавших Авастин, наиболее часто наблюдаются: утомляемость или астения, диарея, тошнота и боли в животе.
Анализ данных по клинической эффективности показывает, что частота гипертензии и протеинурии на фоне лечения Авастином имеет дозозависимый характер.
Далее перечислены нежелательные реакции, связанные с Авастином в комбинации с различными режимами химиотерапии при разных показаниях в порядке убывания частоты встречаемости. Приведены нежелательные реакции, по которым установлена причинно-следственная связь с применением Авастина, при этом реакции 3-5 степени выраженности (по классификации Национального Института Рака, США) наблюдались с частотой минимум на 2% больше, чем в контрольной группе, реакции 1-5 степени выраженности наблюдались с частотой минимум на 10% больше, чем в контрольной группе, по крайней мере, в одном из крупных клинических исследований. Данные нежелательные реакции наблюдались в рамках клинических исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности, эпидемиологических исследований/ неинтервенционных/ наблюдательных исследований, а также в рамках спонтанного репортирования.
Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются на фоне химиотерапии, однако обострение их вследствие терапии Авастином не исключается: ладонно-подошвенный синдром на фоне применения пегилированного липосомального доксорубицина или капецитабина, периферическая сенсорная нейропатия на фоне паклитаксела или оксалиплатина, поражения ногтей и алопеция на фоне паклитаксела.
Очень часто (≥1/10):
- фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
- анорексия
- периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, нарушения вкуса
- нарушения зрения, слезотечение
- гипертензия, венозные тромбоэмболии
- одышка, ринит
- ректальные кровотечения, стоматит, запоры, диарея, тошнота, рвота, боли в животе
- осложнения при заживлении ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушения пигментации кожи
- артралгия
- протеинурия
- подавление функции яичников
- астения, утомляемость, лихорадка, мукозиты
- снижение массы тела.
Часто (≥1/100, <1/10)
- сепсис, абсцессы, воспаление подкожной клетчатки, инфекции мочевыводящих путей
- анемия, лимфоцитопения
- реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции
- дегидратация
- нарушения мозгового кровообращения, обмороки, сонливость
- застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия
- артериальные тромбоэмболии, кровотечения, тромбоз глубоких вен
- легочные кровотечения, кровохарканье, легочные эмболии, носовое кровотечение, гипоксия, дисфония
- перфорации желудочно-кишечного тракта, илеус, кишечная непроходимость, ректовагинальные свищи, боли в области прямой кишки
- ладонно-подошвенный синдром (синдром пальмарно-плантарной эритродизэстезии)
- образование свищей, миалгия, мышечная слабость, боли в спине
- боли в области малого таза
- летаргические состояния
Редко (≥1/10000, <1/1000):
- некротизирующий фасциит
- обратимая задняя энцефалопатия
Частота не установлена:
- почечная тромботическая микроангиопатия
- легочная гипертензия, перфорации носовой перегородки
- язвенные поражения желудочно-кишечного тракта
- перфорация желчного пузыря
- остеонекроз нижней челюсти, остеонекроз в других локализациях
- подавление функции яичников
- нарушения развития плода.
Нежелательные реакции степени 3-5 по NCI-CTCAE
Очень часто (≥1/10):
- фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
- периферическая сенсорная нейропатия
- гипертензия
- диарея, тошнота, рвота, боли в животе
- астения, утомляемость
Часто (≥1/100, <1/10)
- сепсис, абсцессы, воспаление подкожной клетчатки, инфекции мочевыводящих путей
- анемия, лимфоцитопения
- дегидратация
- нарушения мозгового кровообращения, обмороки, сонливость, головная боль
- застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия
- артериальные тромбоэмболии, кровотечения, тромбоз глубоких вен
- легочные кровотечения, кровохарканье, легочные эмболии, носовое кровотечение, гипоксия, дисфония
- перфорации желудочно-кишечного тракта, илеус, кишечная непроходимость, ректовагинальные свищи, боли в области прямой кишки
- ладонно-подошвенный синдром (синдром пальмарно-плантарной эритродизэстезии), осложнения заживления ран
- образование свищей, миалгия, мышечная слабость, боли в спине
- боли в области малого таза
- летаргические состояния, мукозиты
Частота не установлена:
- некротизирующий фасциит
- реакции гиперчувствительности
- обратимая задняя энцефалопатия, гипертензионная энцефалопатия
- почечная тромботическая микроангиопатия
- легочная гипертензия, перфорации носовой перегородки
- язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, перфорации ЖКТ, ректальные кровотечения, перфорация желчного пузыря
- остеонекроз нижней челюсти
- подавление функции яичников
- нарушения развития плода.
Дополнительная информация о серьезных побочных реакциях:
Желудочно-кишечные перфорации
Применение Авастина может сопровождаться серьезными случаями желудочно-кишечных перфораций у пациентов с метастатической карциномой толстой или прямой кишки или развитием фистулы.
Также в клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки наблюдалось развитие свищей другой локализации (вагинальные, мочепузырные) в 1,8% случаев на фоне применения Авастина и в 1,4% - в группе контроля.
Также сообщалось о фистулах, развившихся в других органах (трахеоэзофагеальных, бронхоплевральных, урогенитальных, билиарных) у пациентов, получавших Авастин в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике. Развитие фистул было зафиксировано в различные периоды времени курса лечения, от 1 одной недели до более 1 года от начала приема Авастина, наиболее часто – в первые 6 месяцев лечения.
Заживление ран
Поскольку Авастин может оказывать неблагоприятный эффект на процесс заживления ран, пациенты, подвергнутые обширным хирургическим вмешательствам в течение последних 28 дней, были исключены из участия в III фазе клинических исследований. В исследовании по мКРР не наблюдалось повышения риска послеоперационных кровотечений или осложнений в процессе заживления ран у пациентов, которым операция была проведена за 28-60 дней до начала введения Авастина.
В клинических исследованиях у пациенток с раком яичников нарушения заживления ран степени 3-5 (NCI-CTCAE) встречались в 1,1% случаев при назначении Авастина и в 0,9% - в контрольной группе.
Гипертензия
В клинических исследованиях у пациентов, леченных с помощью Авастина, наблюдалось увеличение частоты гипертензии (все степени) до 42,1%, в то время как в группе сравнения – до 14%. Гипертензия 3 и 4 степени (потребовавшая назначения оральных антигипертензивных средств) у пациентов, получавших Авастин, встречалась с частотой 0,4-17,9%.
Гипертензия обычно хорошо контролировалась лекарственными препаратами из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов. Она редко становилась причиной госпитализации или отмены Авастина.
Очень редко сообщалось о гипертензивной энцефалопатии, некоторые из случаев были фатальными.
Риск возникновения Авастин-ассоциированной гипертензии не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, существующими заболеваниями или сопутствующим лечением.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся Авастином, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Клинические признаки СОЗЭ неспецифичны и данное состояние требует подтверждения инструментальными методами исследования, предпочтительно МРТ.
У пациентов с признаками СОЗЭ требуется как можно раннее лечение указанных симптомов и контроль гипертензии (если состояние сопровождается неконтролируемой артериальной гипертензией) наряду с отменой Авастина. Данное состояние достаточно быстро разрешается на фоне отмены терапии Авастином, однако у некоторых пациентов могут присутствовать остаточные неврологические явления.
Кровотечения
В клинических исследованиях по всем показаниям общая частота кровотечений 3-5 степени по критериям общей токсичности Национального института Рака наблюдалась у 0,4-6,9% всех пациентов, получавших Авастин, и 4,5% в группах контроля. В клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота развития кровотечения степени 3-5 составила 8,3% при лечении Авастином в комбинации с паклитакселом и топотеканом по сравнению с 4,6% при лечении только паклитакселом и топотеканом.
Кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследования чаще всего были из опухолевого узла (см. ниже), а также незначительными кожно-слизистыми кровоизлияниями.
Опухоль-ассоциированные кровотечения
Массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались, в первую очередь, в исследованиях у пациентов с НМКРЛ. Возможные факторы риска включают плоскоклеточный тип опухоли, лечение противоревматическими/противовоспалительными лекарствами, лечение антикоагулянтами, предыдущее противоопухолевое лечение, наличие атеросклероза, центральная локализация опухоли, кавитация опухоли до или во время терапии. Факторами, для которых существует статистически значимая корреляция, являются назначение Авастина и плоскоклеточный тип опухоли.
Пациенты с НМКРЛ с подтвержденным плоскоклеточным вариантом рака или смешанным клеточным типом с преобладанием плоскоклеточного исключались из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестным гистотипом опухоли были включены. У пациентов с НМКРЛ кровотечения всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9% в группе, получавшей Авастин в комбинации с химиотерапией, и 5% - в группе, получавшей только химиотерапию. Кровотечения/кровохарканье 3-5 степени тяжести отмечены с частотой 2,3% в группе, получавшей Авастин в комбинации с химиотерапией, и менее 1% - в группе, получавшей только химиотерапию. До двух третей случаев массивных кровотечений заканчивались фатально.
Желудочно-кишечные кровотечения, включая кровотечение из прямой кишки и мелену, развивались у больных мКРР и расценивались как ассоциированные с опухолью.
Опухоль-ассоциированные кровотечения так же наблюдались редко при других типах и локализациях опухолей, включая кровотечения в центральной нервной системе у пациентов со скрытыми метастазами в головной мозг.
Частота развития кровотечений в ЦНС у пациентов с нелечеными метастазами в ЦНС в рандомизированных клинических исследованиях не оценивалась. По данным ретроспективного анализа данных 13 исследований у 3 пациентов из 91 (3,3%) наблюдалось кровотечение в метастазы в ЦНС (все случаи 4 степени тяжести) при лечении Авастином по сравнению с 1 случаем (степень 5) из 96 пациентов (1%) группы контроля. В двух исследованиях у пациентов (около 800 пациентов), которые ранее получали лечение относительно метастатического процесса в ЦНС, был зарегистрирован 1 случай кровотечения (степень 2) среди 83 пациентов, получавших Авастин.
Во всех клинических исследованиях, кожно-слизистые кровоизлияния наблюдались с частотой до 50% у пациентов, получавших Авастин. Наиболее частым из них было носовое кровотечение 1 степени, которое длилось менее 5 минут, прекратилось без медикаментозного лечения и не потребовало изменений режима введения Авастина.
Есть сообщения о редких случаях незначительных гингивальных или вагинальных кровотечений.
Тромбоэмболии
Артериальные тромбоэмболии
В клинических исследованиях по всем показаниям частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию.
Общая частота артериальной тромбоэмболии в клинических исследованиях достигала 3,8% в группах, получавших Авастин в составе лечения, и до 1,7% в контрольных группах. Фатальный исход зарегистрирован с частотой 0,8% среди больных, получавших Авастин, по сравнению с 0,5% среди тех, кто получал стандартную химиотерапию. Цереброваскулярные инциденты (включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку) отмечены с частотой 2,3% у больных, получавших Авастин, и 0,5% - у больных на стандартной химиотерапии. Инфаркт миокарда развился у 1,4% пациентов, леченных с помощью Авастина, и у 0,7% - только химиотерапией.
В исследовании AVF2192g участвовали больные мКРР, которые не подлежали лечению иринотеканом. В этом исследовании случаи артериальных тромбоэмболий были так же выше в группе пациентов, получавших Авастин, в сравнении с группой, получавшей только химиотерапию – 11% (11/100) и 5,8% (6/104), соответственно.
Венозные тромбоэмболии
Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была одинаковой в группах, получавших Авастин и только химиотерапию. Венозные тромбоэмболии проявлялись тромбозом глубоких вен, эмболией легочной артерии и тромбофлебитами.
По итогам всех клинических исследований суммарная частота случаев венозной тромбоэмболии варьирует от 2,8% до 17,3% в группах, получавших Авастин, по сравнению с 3,2% - 15,6% в контрольных группах.
Венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE) наблюдались с частотой 7,8 у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению 4,9% пациентов получавших только химиотерапию (при опухолях всех локализаций, за исключением рака шейки матки). У пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE) наблюдались с частотой до 15,6% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7% у пациентов, получавших паклитаксел с цисплатином.
Существует более высокий риск рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов, получающих Авастин, по сравнению с теми, кто получает только химиотерапию.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
В клинических исследованиях с Авастином ЗСН развивалась у больных с различной локализацией опухоли, но чаще всего отмечалась при мРМЖ. В исследованиях III фазы (AVF119g, Е2100, ВО17707, AVF3694g, AVF3693g) у больных мРМЖ отмечено повышение частоты застойной сердечной недостаточности 3-5 степени тяжести в группе, получавшей Авастин в сравнении с контрольной группой: 3,5% и до 0,9%, соответственно.
Большинство этих пациентов показали улучшение симптоматики и/или функции левого желудочка после соответствующей медикаментозной терапии.
Пациенты с существующей ЗСН II-IV степени (по классификации NYHA) были исключены из клинических исследований, поэтому не существует данных по оценке риска развития ЗСН на фоне лечения Авастином в данной группе.
Предварительное назначение антрациклинов и/или предварительное лучевое лечение на область грудной клетки рассматривается в качестве возможного фактора риска ЗСН.
Увеличение частоты развития ЗСН наблюдалось в клиническом исследовании у пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой, получавших Авастин с доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2. В этом исследовании сравнивался режим R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) с режимом R-CHOP+Авастин. И хотя частота развития ЗСН была выше в обеих группах по сравнению с предыдущим назначением доксорубицина, выраженность ЗСН была больше у пациентов, получавших R-CHOP+Авастин.
Тщательное клиническое наблюдение и соответствующие кардиологические обследования необходимы у пациентов, которые получили доксорубицин в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 в комбинации с Авастином.
Некротизирующий фасциит
Имеются сообщения о редких случаях развития некротизирующего фасциита, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции
В некоторых исследованиях частота развития анафилактических и анафилактоидных реакций у пациентов, получавших Авастин в комбинации с химиотерапией, превышала аналогичный показатель у пациентов, получавших только химиотерапию, и составляла около 5%.
Инфекционные осложнения
У пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки инфекционные осложнения степени 3-5 наблюдались в 24% в группе, получавшей Авастин в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% в группе, получавшей паклитаксел с топотеканом.
Недостаточность функции яичников
При назначении Авастина развитие новых случаев недостаточности функции яичников (определяемой как аменорея в течение 3 мес, уровень ФСГ менее 30 мМЕ/мл, отрицательный тест на беременность по β-ХГЧ) наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо: 39% и 2,6% случаев соответственно (оценивались 295 пациенток в перименопаузе). После прекращения назначения Авастина наблюдалось восстановление функции яичников у 86,2% женщин. Отдаленное влияние Авастина на фертильность не установлено.
Лабораторные отклонения
Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов и наличие белка в моче может быть связано с назначением Авастина. Во всех клинических иследованиях у пациентов, получавших Авастин, отмечалось повышение частоты отклонений лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гиперкалиемия, гипонатриемия, лейкопения, повышение протромбинового времени и нормализующего показателя.
Пожилые пациенты
В рандомизированных клинических исследованиях установлено, что возраст старше 65 лет сопровождается увеличением риска развития артериальных тромбоэмболий, включая цереброваскулярные тромбоэмболии, транзиторные ишемические атаки, и инфаркты миокарда. В данной группе пациентов с большей частотой, по сравнению с группой младше 65 лет, наблюдались и другие нежелательные реакции: лейкопения и тромбоцитопения 3-4 степени, все степени нейтропении, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость. В одном из исследований на фоне применения Авастина частота развития гипертензии у пожилых пациентов была в 2 раза выше, чем у пациентов младше 65 лет. На фоне применения Авастина у пациенток с рецидивирующим раком яичников, резистентным к препаратам платины, алопеция, мукозиты, периферическая сенсорная нейропатия, протеинурия и гипертензия наблюдались, как минимум на 5% чаще у пожилых пациентов, чем у пациентов младше 65 лет.
Не отмечено повышения частоты других нежелательных реакций, таких как желудочно-кишечная перфорация, осложнения заживления раны, гипертензия, протеинурия, ЗСН и кровотечения в группе пациентов, получавших Авастин, старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Пациенты младше 18 лет
Безопасность использования Авастина у пациентов младше 18 лет не установлена. По литературным данным наблюдались случаи немандибулярного остеонекроза у пациентов младше 18 лет на фоне применения Авастина.
Нежелательные реакции, наблюдаемые в пострегистрационном периоде:
Редко (≥1/10,000 to <1/1,000):
- некротизирующий фасциит (на фоне осложнения заживления ран, перфорации ЖКТ, или образования фистул)
- синдром обратимой задней энцефалопатии
Очень редко (<1/10,000):
- гипертензионная энцефалопатия
Частота не установлена:
- реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы, жар, покраснение кожи, боль в груди, гипотензия или гипертензия, тошнота/рвота, дрожь
- ренальная тромботическая микроангиопатия, которая может выражаться протеинурией на фоне одновременного применения с сунитинибом или без него
- перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия, дисфония
- перфорация желчного пузыря
- остеонекроз нижней челюсти (в большинстве случаев у пациентов, у которых исходно был повышенный риск развития данного заболевания, особенно на фоне применения инфузионных бисфосфонатов и/или на фоне инвазивных стоматологических процедур)
- немандибулярный остеонекроз (у пациентов младше 18 лет)
- случаи нарушений развития плода у пациенток, получавших Авастин в монотерапии или в комбинации с эмбриотоксическими средствами.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата
- повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам
- период беременности и лактации
Лекарственные взаимодействия
Влияние цитостатиков на фармакокинетику бевацизумаба
Не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий одновременно вводимых цитостатиков на распределение Авастина при изучении фармакокинетики в клинических исследованиях. Не обнаружено разницы в значениях клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших Авастин в комбинации с ИФЛ (иринотекан+5-ФУ/ФК), или в монотерапии. Влияние других цитостатиков (5-ФУ, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина) на клиренс бевацизумаба рассматривается клинически незначимым.
Передозировка
Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг внутривенно у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени.
При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.
Лечение: специфического антидота нет. Лечение симптоматичекое.
