действующее вещество: gemcitabine;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТС L01B С05.

• Первичная терапия локального прогрессирующего или метастазирующего немелкоклеточного рака легких (для монотерапии или в сочетании с цисплатином).
• Локально прогрессирующий или метастатический рак поджелудочной железы.
• Неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря.
• Неоперабельный, местно - рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы, который рецидивировал после проведения адъювантной / неоадъювантной химиотерапии (в комплексе с паклитакселом). При отсутствии клинических противопоказаний должна проводиться предварительная химиотерапия с применением антрациклина.
• Рецидивирующий эпителиальный рак яичника, когда рецидивы наблюдались более чем через 6 месяцев после проведения терапии препаратами платины (в сочетании с карбоплатином).

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Беременность и период кормления грудью.
• Почечная недостаточность (при скорости клубочковой фильтрации <30 мл / мин).

Гемцитабин должен применяться в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак легкого немелкоклеточным у взрослых

Монотерапия.

Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м 2 и вводится путем 30-минутной инфузии один раз в неделю в течение трех недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение.

Гемцитабин вместе с цисплатином исследованы с применением двух режимов дозирования 3-недельной и 4-недельной схемы применения препарата. За 3-недельной схеме применяют Гемцитабин 1250 мг / м 2 путем 30-минутного вливания в l-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

За 4-недельной схеме применяют Гемцитабин 1000 мг / м 2 путем 30-минутного вливания в l-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак поджелудочной железы у взрослых

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг / м 2 , что вводится путем вливания в течение 30 мин один раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы должны состоять из еженедельных инъекций в течение 3 недель подряд с последующей недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря

Монотерапия.

Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина - 1250 мг / м 2 , что вводится внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует назначать в l-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может уменьшаться доза с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла.

Гемцитабин вместе с цисплатином.

В 1-е сутки Гемцитабин рекомендуется применять в дозе 1000 мг / м 2 путем медленной инфузии в течение 30 мин с последующим применением цисплатина в рекомендуемой дозе 70 мг / м 2 . Цисплатин может вводиться на 2-е сутки. Гемцитабин в рекомендованной дозе 1000 мг / м 2 повторно вводят на 8-м и 15-е сутки. Курс лечения составляет 28 дней.

В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

В ходе клинических испытаний было установлено ухудшение миелосупрессии при применении цисплатина в дозе 100 мг / м 2 .

Неоперабельный, мисцеворецидивуючий или метастатическим раком молочной железы

Монотерапия.

Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000-1200 мг / 2 , ее вводит путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла.

Комбинированное применение у взрослых.

Гемцитабин в сочетании с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м 2 ) вводится в 1-й день в течение 3-часовой инфузии с последующим применением гемцитабина (1250 мг / м 2 ), который вводится в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1,500 (х10 6 / л).

Рецидивирующий эпителиальный рак яичника

Монотерапия.

Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина составляет 800-1250 мг / м 2 , что вводится внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день 28-дневного цикла. Этот четырехнедельный цикл затем повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла.

Комбинированное применение у взрослых.

Гемцитабин в сочетании с карбоплатином: рекомендовано вводить - гемцитабин 1000 мг / м 2 путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводится карбоплатин в дозе до достижения запланированного соотношения показателей "концентрация-время" (AUC) 4 мг / мл / мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Обследование.

Перед началом каждого курса у пациентов, получающих Гемцитабин, необходимо производить подсчет числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. В случае необходимости, при симптомах гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить или отменить (см. Таблицу):

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Препарат вводят только после того, как врач констатирует отсутствие токсичности.

Пациенты пожилого возраст у.

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Несмотря на то, что клиренс и период полувыведения гемцитабина зависят от возраста пациента, нет никаких оснований считать, что у лиц пожилого возраста необходима корректировка дозы.

Печеночная или почечная недостаточность.

Гемцитабин следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, поскольку имеющиеся данные клинических испытаний не позволяют установить точную дозу, в которой препарат должен применяться в данной категории пациентов. Почечная недостаточность при скорости клубочковой фильтрации от 30 мл / мин до 80 мл / мин на фармакокинетику гемцитабина существенно не влияет.

К наиболее распространенным побочным эффектам при применении гемцитабина относятся: тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой; повышенные уровни трансаминаз (AST / ALT) и щелочной фосфатазы печени, о чем сообщалось в почти 60% пациентов; протеинурия и гематурия, о чем сообщалось в примерно 50% пациентов; одышка, о которой сообщалось в 10-40% пациентов (особенно часто развивалась у пациентов с раком легкого) аллергические кожные высыпания, зафиксированные в почти 25% пациентов, при этом 10% пациентов жаловались на зуд.

Частота возникновения и степень тяжести побочных эффектов зависят от дозы, скорости инфузии и интервалов между инфузиями. Побочными эффектами, требующие ограничения дозы, является снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

По частоте возникновения побочные эффекты классифицируются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестные (не поддаются оценке на основе имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия (преимущественно наджелудочковая).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Широко распространены: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения 3-й степени тяжести = 19,3%; 4-й степени тяжести = 6%.

Миелосупрессия, как правило, легкая или умеренная, такая, преимущественно сказывается на числе гранулоцитов.

: Повышение температуры при нейтропении.

Очень редко тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы

Очень распространены: сонливость.

Часто: боль.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной полости и медиастинальные нарушения

Очень распространены: одышка. Как правило, легкая и непродолжительная, редко требует ограничения дозы и обычно проходит без проведения какой-либо специальной терапии.

Редко: отек легких. Бронхоспазм обычно легкий и непродолжительный, однако может потребоваться проведение парентеральной терапии. Интерстициальный пневмонит.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) у взрослых.

В случае отека легких, интерстициального пневмонита или ARDS может появиться необходимость в прекращении приема гемцитабина. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии на ранней стадии.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: тошнота, рвота. Данные побочные эффекты требуют проведения терапии примерно у 20% пациентов. Эти побочные действия редко требуют изменения дозировки и легко корректируются противорвотные средства.

Часто: диарея, запор, стоматит.

Со стороны мочеполовой системы

Очень распространены: легкая протеинурия, гематурия. Обе редко клинически значимые и, как правило, не связаны с какими-либо изменениями в уровнях сывороточного креатинина или мочевины.

Редко: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны шкирu и nридаткив кожи

Широко распространены аллергические высыпания, часто сопровождаются зудом. Сыпь, как правило, мало выражены, не требуют ограничения дозы и устраняются с помощью местной терапии.

Распространены: алопеция (обычно легкая с минимальной потерей волос). Эритема.

Редко: шелушение, образование везикул и язв, язва.

Очень редко: тяжелые реакции со стороны кожи, включая десквамацию и буллезная сыпь.

Нарушение метаболизма и питания

Часто: анорексия.

Осложнения после поражений, интоксикации и процедур

Радиационная токсичность и ретроспективная реакция на радиацию.

Со стороны сосудов

Редко: пониженное давление.

Очень редко: клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень распространены: отек / отек легких, обычно легкий или умеренный, редко требует ограничения дозы и, как правило, устраняется с помощью лечения. Механизм токсичности неизвестен. Это не связано с сердечной, печеночной или почечной недостаточностью. Гриппоподобные симптомы. Распространенными симптомами являются повышение температуры, головная боль, боль в спине, дрожь, боль в мышцах, слабость, недомогание и анорексия. Также сообщалось о кашель, ринит, потоотделение и расстройства сна. Повышенная температура и слабость также оказываются изолированно.

Часто: повышенная температура, озноб, слабость.

Редко: отек лица.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарного тракта

Очень распространены: повышение уровня печеночных тестов, таких как аспартат аминотрансфераза (АSТ), аланин аминотрансфераза (АLТ) и алкилфосфатаза печени.

Распространены: повышенный билирубин.

Редко: повышенная гамма-глутамилтрансферазы (GGT).

Гемцитабин в сочетании с паклитакселом

Зафиксировано более частое возникновение таких побочных эффектов III-IV степени (гемцитабин плюс паклитаксел сравнению с только паклитакселом).

Гематологическая токсичность: гемоглобин (G3: 5,7% против 1,9%; G4: 1,1% против 0,4%); тромбоциты (G3: 5,3% против 0%; G4: 0,4% против 0%); нейтрофилы / гранулоциты (G3: 31,3% против 4,2%; G4: 17,2% против 6,6%); повышение температуры при нейтропении (G3: 4,6% против 1,2%; G4: 0,4% против 0%). Негематологическая токсичность: усталость (G3: 5,7% против 1,2%; G4 0,8% против 0,4%); диарея (G3: 3,1% против 1,9%; G4: 0% против 0%).

Гемцитабин в сочетании с цисплатином

Зафиксировано более частое возникновение таких побочных эффектов III-IV степени (гемцитабин плюс цисплатин по сравнению с MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин)): Гематологическая токсичность: гемоглобин (G3: 24% против 16%; G4: 4% против 2%) ; тромбоциты (G3: 29% против 8%; G4: 29% против 13%).

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота (G3: 22% против 19%; G4: 0% против 2%); диарея (G3: 3% против 8%; G4: 0% против 1%); инфекция (G3: 2% против 10%; G4 1% против 5%); стоматит (G3: 1% против 18%; G4: 0% против 4%).

Гемцитабин в сочетании с карбоплатином

Зафиксировано более частое возникновение таких побочных эффектов III-IV степени (гемцитабин плюс карбоплатин по сравнению с только карбоплатином):

Гематологическая токсичность: гемоглобин (G3: 22,3% против 5,7%; G4 5,1% против 2,3%); нейтрофилы (G3: 41,7% против 10,9%; G4: 28,6% против 1,1%); тромбоциты (G3: 30,3% против 10,3%; G4: 4,6% против 1,1%). Негематологическая токсичность: кровотечение (G3: 1,8% против 0,0%; G4: 0% против 0%); повышение температуры при нейтропении (G3: 1,1% против 0,0%; G4: 0% против 0%); инфекция, не сопровождается нейтропенией (G3: 0% против 0%; G4: 0,6% против 0,0%).

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г / м 2 путем 30-минутной инфузии в течение 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначается симптоматическая терапия.

Беременным применения гемцитабина противопоказано из-за потенциальной угрозы для плода, поскольку доказана его эмбриотоксическое действие.

Женщинам, которые получают Гемцитабин, следует прекратить кормление грудью из-за потенциальной опасности для ребенка.

Гемцитабин изучался в ограниченных клинических исследованиях фазы I и II у детей для лечения различных типов опухолей. Данные этих исследований недостаточны для определения эффективности и безопасности гемцитабина у детей, поэтому препарат не рекомендуют применять у детей.

К работе с цитотоксическими препаратами беременный женский персонал не допускается. Восстановление препарата должно осуществляться персоналом, который прошел соответствующую подготовку. Операции следует проводить в специальной зоне. Рабочая поверхность должна быть покрыта промокательной бумагой на пластиковой основе одноразового использования. Работать следует в защитных перчатках, масках и одежде. Следует избегать случайного попадания препарата в глаза. Если этого избежать не удалось, глаз немедленно тщательно промывают водой.

При использовании всех шприцев и систем следует пользоваться переходниками "Luer". Рекомендуется пользоваться иглами с большим диаметром канала, позволяет минимизировать давление и образования аэрозолей. Последнее также можно минимизировать, используя выпускную иглу.

С инструментами, используемыми для восстановления гемцитабин, следует работать с осторожностью. Неиспользованный сухой продукт или загрязненные материалы помещают в мешок для опасных отходов. Острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и др.) Помещают в соответствующий надежно зафиксирован контейнер. Персонал, осуществляющий сбор и удаление этих отходов, должен быть информирован о связанных с этим риски. Отходы сжигают. Любые количества неиспользованных растворов смывают в канализацию обильным количеством воды.

При увеличении продолжительности и частоты введения доз токсичность.

Применение гемцитабина может повлечь миелосупрессии, что проявляется в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, а это в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением опорно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Точно так же, как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении гемцитабина с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.

Пациенты, получающие Гемцитабин, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять число тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Их уровне в периферической крови могут снижаться и после прекращения приема гемцитабина.

Применение гемцитабина у пациентов с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности.

Применение гемцитабина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина, которое сопровождается тромбоцитопенией, повышением уровней сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (LDH). Почечная недостаточность может сохраниться и после прекращения лечения, в этом случае требуется проведение диализа.

Мутагенез . В биологическом испытании in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L5178Y) иn vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.

Влияние на фертильность . Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гипосперматогенез, зависящий от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось. В связи с этим мужчинам, которые принимают Гемцитабин, рекомендуется соблюдать меры контрацепции во время лечения и в последующие полгода, а также перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу замораживания спермы, поскольку применение гемцитабина может привести к бесплодию.

Было установлено, что вероятность возникновения побочных эффектов со стороны дыхательных путей у пациентов с раком легкого и метастазами в легкие выше, чем при других опухолях, что следует учитывать при лечении пациентов этой группы.

Интерстициальный пневмонит, сопровождающийся легочными инфильтратами, был зафиксирован в менее 1% пациентов. В этих случаях применение гемцитабина прекращали. В этих случаях помогают стероиды. Тяжелые, хотя редко приводят к летальному исходу, побочные эффекты со стороны легких, такие как отек легких, интерстициальный пневмонит и острый респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), были менее распространенными или единичными. В таких случаях применение гемцитабина следует прекратить. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии на ранней стадии.

Особенности приготовления раствора для инфузий

Для восстановления препарата можно использовать только стерильный 0,9% раствор натрия хлорида без добавления консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалось, поэтому смешивать Гемцитабин с другими препаратами в процессе восстановления не рекомендуется. Максимальная концентрация для гемцитабина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. При восстановлении препарата в концентрациях, превышающих 40 мг / мл, можно не достичь полного растворения, поэтому таких концентраций следует избегать.

Для приготовления раствора следует добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержит 1000 мг порошка гемцитабина. Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведенных дает концентрацию гемцитабина, что составляет 38 мг / мл. Общий объем после восстановления - 5,26 мл или 26,3 мл при использовании флаконов емкостью 200 мг или 1 г соответственно. При взятии всего содержимого флакона получают 200 мг или 1 г гемцитабина соответственно. Препарат следует применять немедленно или разводить с помощью стерильного 0,9% раствора натрия хлорида. Восстановленные растворы применяют немедленно или сохраняют в течение суток, если они приготовлены в соответствующих контролируемых асептических условиях. Перед введением раствор следует осмотреть визуально на наличие посторонних частей и окраску.

Поскольку Гемцитабин может вызвать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.

радиотерапия

Сопутствующая (вместе или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих других факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, схему, по которой проводится радиотерапия, ткань-мишень и массу облучаемых тканей.

Предклинический и клинические исследования показали, что гемцитабин обнаруживает радиосенсибилизуючу активность. В одном испытании, где Гемцитабин в дозе 1000 мг / м 2 вводился в течение до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, эзофагита и пневмонита, особенно в пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших объемах (медиана лечения объемом 4795 см 3 ).

Во время дальнейших исследований, например, исследование II этапа при немелкоклеточном раке легкого, была установлена целесообразность применения гемцитабина в меньших дозах в сочетании с радиотерапией предусмотренной токсичностью. Облучения грудной клетки в дозах 66 Гр проводили в сочетании с гемцитабином (600 мг / м 2 , четыре раза) и цисплатином (80 мг / м 2 , дважды) в течение 6 недель. Во время нескольких исследований I-II этапов при немелкоклеточном раке легкого и рака поджелудочной железы была установлена возможность применения только гемцитабина в дозе до 300 мг / м 2 в неделю в комбинации с лучевой. Исходя из результатов этих исследований, могут быть разработаны рекомендации по проведению радиотерапии с одновременным применением гемцитабина при немелкоклеточном рака легкого. Однако, оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней) - анализ данных не выявил повышение токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до / после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии. Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например, эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначению гемцитабина.

Фармакологические.

Гемцитабин обнаруживает клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Виявляетъся, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатных нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включения трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК, к цепей ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследование было включено 121 женщину и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% из этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг / м 2 с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.

Максимальная концентрация в плазме (полученные в течение 5 мин после завершения инфузии):

3,2-45,5 мкг / мл.

Объем распределения в центральной крови: 12,4 л / 2 - у женщин и 17,5 л / 2 - у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%).

Объем распределения в периферической крови: 47,4 л / 2 (не зависел от пола).

Связывание с белками плазмы незначительное.

Системный клиренс от 29,2 л / ч / м 2 до 92,2 л / ч / м 2 в зависимости от пола и возраста (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / м 2 с помощью инфузии в течение 30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для отмены препарата.

Вывод с мочой выделяется менее 10% препарата.

Почечный клиренс 2-7 л / ч / м 2 .

Период полувыведения от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендуемых дозах процесс вывода гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина один раз в неделю препарат не аккумулируется.

метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), неактивный и обнаруживается в плазме и моче.

кинетика dFdCTP

Данный метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.

Время полного вывода: 0,7-12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35 - 350 мг / м 2 /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5мкг / мл. При концентрациях гемцитабина в плазме более 5 мкг / мл, уровне dFdCTP не растут, что свидетельствует о насыщении процесса в этих клетках. Начальные плазменные концентрации после приема препарата в дозе 1000 мг / м 2 /30 мин превышают 5 мкг / мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг / мл в течение последующего часа.

кинетика dFdU

Максимальная концентрация в плазме (через 3-15 мин после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг / м 2 в течение 30 мин) 28-52 мкг / мл.

Концентрация после введения препарата один раз в неделю: 0,07-1,12 мкг / мл, аккумуляция не наблюдается.

Трехфазная плазменная концентрация по кривой зависимости от времени, среднее время вывода 65 часов (в диапазоне 33-84 часа).

Образование dFdU с начального сообщения 91 - 98%.

Средний объем распределения в центральной крови 18 л / м 2 (в диапазоне 11-22 л / м 2 ).

Средний стационарный объем распределения (Vss) 150 л / 2 (в диапазоне 96-228 л / 2 ).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс 2,5 л / ч / м 2 (в диапазоне 1-4 л / ч / м 2 ).

Выведение с мочой полное.

Общая элиминация

Количество препарата, выводится за одну неделю, 92 - 98%, из которых 99% приходится на dFdU, 1% дозы выводится с калом.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

белый или почти белый лиофилизат.

Гемцитабин восстанавливают только с использованием стерильного раствора 0,9% натрия хлорида. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

3 года с даты изготовления «in bulk».

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 в С. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить 24 часа при температуре 15 - 25 в С. не охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

по 200 мг или 1000 мг во флаконе, по 1 флакону в пачке.

По рецепту.

ООО «ЛЮМЬЕР ФАРМА»