Эспиро : инструкция по применению

Действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 25 или 50 мг эплеренона;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая натрия кроскармеллоза; гипромеллоза 15сР; магния стеарат натрия лаурилсульфат;

Оболочка: краситель Opadry II желтый 33G32578 (гипромеллоза 6 cP; макрогол 3350; лактозы моногидрат, железа оксид желтый (Е172) триацетин, титана диоксид (E 171)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Код АТС C03D A04. 

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Препарат Эспиро применяют как компонент стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности у больных со стабильным клиническим состоянием с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Артериальная гипертензия . Лечение артериальной гипертензии. Препарат можно назначать в качестве монотерапии, а также в комбинации с иншимы антигипертензивными препаратами.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу;
• уровень калия в сыворотке крови до начала лечения> 5,0 ммоль / л;
• умеренно выраженная и тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <50 мл / мин)
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд - Пью)
• одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат противопоказаний больным артериальной гипертензией в сочетании с:

• диабетом II типа с микроальбуминурией или
• повышением уровня креатинина в сыворотке крови более 2 мг / дл (или более 177 мкмоль / л) у мужчин или 1,8 мг / дл (или бильше159 мкмоль / л) у женщин.

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в день. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать ее, лучше в течение 4 недель, до достижения необходимой дозы 50 мг один раз в сутки, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1). Лечение эплереноном целесообразно начинать в течение 3-14 дней после диагностирования инфаркта миокарда.

У пациентов, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет> 5,0 ммоль / л, начинать лечение эплереноном Не рекомендуется (см. Раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона в течение первой недели лечения и через месяц после начала применения или изменения дозы. В дальнейшем уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала терапии дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это показано в Таблице 1.

Таблица 1.

Коррекция дозы после начала лечения

После отмены эплеренона из-за повышения концентрации калия в сыворотке крови ≥ 6,0 ммоль / л применение эплеренона в дозе 25 мг через сутки можно восстановить в том случае, когда концентрация калия будет составлять менее 5 ммоль / л.

Применение лиц пожилого возраста

Коррекция начальной дозы для лиц пожилого возраста не требуется. Вследствие связанного с возрастом ухудшение функции почек риск развития гиперкалиемии у лиц пожилого возраста выше. Он может вырасти дополнительно в связи с сопутствующими заболеваниями, которые увеличивают концентрацию лекарственного средства в организме. Особенно это касается легкой или умеренной нарушения функции почек. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Коррекция начальной дозы для пациентов с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. «Особые указания и меры предосторожности при использовании»). Эплеренон не удаляется во время диализа.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Коррекция начальной дозы для пациентов с легкой или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая повышение концентрации эплеренона в организме таких пациентов рекомендуется часто и регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста.

Применение пациентам, которые принимают другие лекарственные средства

При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4, например амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Доза не должна превышать 25 мг один раз в сутки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эплеренон можно принимать независимо от приема пищи.

Во время исследования эффективности лечения эплереноном пациентов с постинфарктный сердечной недостаточностью (EPHESUS) общая частота возникновения нежелательных явлений, выявленных во время лечения эплереноном (78,9%), была близкого к такому же показателю в группе, получавшей плацебо (79,5%) . В ходе этого исследования частота отмены препарата из-за нежелательных явлений составила 4,4% в группе, получавшей эплеренон, и 4,3% в группе, получавшей плацебо.

Инфекции и инвазии

Часто гриппоподобный синдром.

Не очень часто пиелонефрит

Со стороны крови и лимфатической системы

Не очень часто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто гиперкалиемия.

Не очень часто: гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

психические расстройства

Не очень часто бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Не очень часто: головная боль.

Со стороны сердца

Не очень часто: инфаркт миокарда, левожелудочковая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий.

сосудистые нарушения

Часто: артериальная гипотензия.

Не очень часто: тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Не очень часто: фарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто диарея, тошнота.

Не очень часто: рвота, метеоризм.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки

Часто высыпания.

Не очень часто: зуд, повышенное потоотделение.

Неизвестно: ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Не очень часто: боль в спине, болезненные судороги икроножных мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто нарушения функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Не очень часто гинекомастия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Не очень часто: астения, недомогание.

лабораторные показатели

Не очень часто: повышение уровня азота мочевины и креатинина.

Во время исследования EPHESUS замечено увеличение количества случаев инсульта у пожилых пациентов (≥ 75 лет). Однако статистически значимой разницы между частотой случаев инсульта в группе эплеренона и в группе плацебо не было.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и гиперкалиемия. Эплеренон не может быть выведен путем гемодиализа. Доказано, что эплеренон активно связывается активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.

беременность

Достоверные данные о применении эплеренона беременным женщинам отсутствуют. В экспериментах на животных прямого и опосредованного негативного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и развитие новорожденного не обнаружено.

Назначать эплеренон беременным женщинам следует с осторожностью.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется эплеренон с грудным молоком после приема внутрь. Так как возможны побочные эффекты у новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, неизвестные, следует рассмотреть целесообразность прекращения кормления грудью или отмены лекарственного препарата, в зависимости от важности его применения для пациентки.

Нет данных относительно применения эплеренона детям, поэтому применение лекарственного средства этой группе пациентов не рекомендуется.

гиперкалиемия

При применении эплеренона может развиться гиперкалиемия, обусловленная механизмом его действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический контроль концентрации калия особенно рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пожилые больные с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы») и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, препараты калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании было доказано, что введение гидрохлоротиазида на фоне лечения эплереноном предотвращает повышение концентрации калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, включая диабетическую микроальбуминурию, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии повышается при снижении функции почек. Данные исследования EPHESUS, которое касалось пациентов с сахарным диабетом II и микроальбуминурией, ограничены, но в этой группе пациентов было замечено повышение частоты развития гиперкалиемии. В связи с этим таких пациентов лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется во время диализа.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд - Пью) повышение концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль / л обнаружено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение эплеренона не изучали, поэтому его назначение противопоказано (см. «Противопоказания»).

индукторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYРЗА4 не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения эплереноном следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

лактоза

Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, 25 мг содержит 39,51 мг лактозы моногидрата.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, 50 мг содержит 79,02 мг лактозы моногидрата.

Данные о влиянии эплеренона на способность управлять транспортными средствами и обслуживать движущиеся механизмы отсутствуют. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но управляя транспортными средствами или работая с механизмами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения во время лечения.

фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Принимая во внимание повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать пациентам, которые получают калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. Раздел «Противопоказания»). Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффекты антигипертензивных лекарственных средств и других диуретиков.

литий

Взаимодействие эплеренона с литием не изучалось, однако были зафиксированы случаи интоксикации литием у пациентов, которые одновременно получали диуретики и ингибиторы АПФ (см. Раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если такое лечение необходимо, следует контролировать уровень лития в плазме крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус

Циклоспорин и такролимус могут привести к нарушению функции почек и повысить риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если необходимо назначить такое лечение, рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. Раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием этих лекарственных средств на клубочковую фильтрацию, особенно у пациентов из групп риска (пожилые пациенты и / или пациенты с обезвоживанием). Пациентов, получающих эплеренон и НПВП, необходимо адекватно гидратуваты, им необходимо провести контроль функции почек до начала лечения.

триметоприм

Одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста.

Ингибиторы АПФ (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эплеренона и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация эплеренона с этими лекарственными средствами может повышать риск развития гиперкалиемии у пациентов с риском нарушения функции почек, например у лиц пожилого возраста. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек.

Альфа-1-адреноблокаторы (например, празозин, альфузозин)

При одновременном применении альфа-1-адреноблокаторов и эплеренона существует вероятность повышения гипотензивного эффекта и / или ортостатической гипотензии. При одновременном применении эплеренона и альфа-1-адреноблокаторов рекомендуется клинический мониторинг ортостатической гипотензии.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен

Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона может повышать гипотензивной эффект и риск ортостатической гипотензии.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид

Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибируется изоферменты CYP1А2, 2С19, CYP2С9, CYP2D6 и CYРЗА4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором глюкопротеину Р.

дигоксин

Концентрация дигоксина в организме (AUC) при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% доверительный интервал: 4% - 30%). Следует быть осторожным при применении дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

варфарин

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не выявлено. Следует быть осторожным при применении варфарина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.

субстраты CYP3A4

Результаты фармакокинетических исследований с тестовыми субстратами CYP3A4, то есть мидазоламом и цизапридом, не выявили признаков значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.

ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4

Значимые фармакокинетические взаимодействия могут иметь место при одновременном применении эплеренона с ингибиторами фермента CYP3A4. Сильный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в день) вызвал увеличение AUC эплеренона на 441% (см. Раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение эплеренона с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом вызвало значимые фармакокинетические взаимодействия, которые проявлялись как увеличение AUC эплеренона на 98-187%. Дневная доза эплеренона при одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 не должна превышать 25 мг (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

индукторы CYP3A4

Одновременный прием настойки зверобоя (сильный индуктор CYРЗА4) и эплеренона вызвал уменьшение AUC последнего на 30%. При применении сильных индукторов CYРЗА4, таких как рифампицин, возможно более выраженное уменьшение AUC эплеренона. Принимая во внимание снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов CYРЗА4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) и эплеренона не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

антациды

Исходя из результатов фармакокинетического клинического исследования, значимых взаимодействий антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предвидится.

Фармакологические.

Эплеренон является относительно селективным по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновой и андрогенных рецепторов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона - ключевого гормона ренин-ангиотензин-(РААС), который участвует в регуляции артериального давления и патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Доказано, что эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови, которое связано со снижением подавления альдостероном секреции ренина (регулирование по принципу отрицательной обратной связи). При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.

В ходе исследований различных доз эплеренона при хронической сердечной недостаточности (II - IV функциональный класс по NYHA) добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимое увеличение уровня альдостерона. Субанализ данных исследования EPHESUS, которое касалось сердца и почек, также подтвердил, что лечение эплереноном приводило к существенному увеличению уровня альдостерона.

Эффективность терапии у пациентов в возрасте от 75 лет не изучалась. Снижение или стабилизации функционального класса сердечной недостаточности по классификации NYHA в группе, получавшей эплеренон, отмечали в статистически значимое большего процента пациентов, чем в группе, получавшей плацебо. Частота гиперкалиемии составляла 3,4% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 2,0% в группе, получавшей плацебо (p <0,001). Частота гипокалиемии составляла

0,5% в группе, получавшей эплеренон, по сравнению с 1,5% в группе, получавшей плацебо (p <0,001).

В ходе фармакокинетических исследований по изучению электрокардиографических изменений в 147 здоровых добровольцев одинакового влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, продолжительность комплекса QRS или интервала PR или QT не выявлено.

Фармакокинетика

Всасывания и распределение

Биодоступность эплеренона неизвестна. Mаксимальна концентрация в плазме крови достигается через 2:00 после применения. Mаксимальна концентрация в плазме крови (C max ) и площадь под кривой концентрации (AUC) пропорциональна дозе в диапазоне 10-100 мг и менее пропорциональны дозам большим 100 мг. Равновесная концентрация достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с альфа 1-кислыми гликопротеинами. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 50 (± 7) л. Эплеренон не имеет выборочного связывания с эритроцитами.

Mетаболизм и вывода

Метаболизм эплеренона происходит под действием фермента CYРЗА4 цитохрома P450. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы. Менее 5% дозы эплеренона выводится в незминненому виде с мочой и калом.

После однократного приема внутрь дозы лекарственного средства, меченого радиоактивным изотопом, около 32% дозы выводилось с калом и около 67% - с мочой. Период полувыведения в фазе элиминации эплеренона составляет около 3-5 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л / час.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в день изучалась у пожилых пациентов (≥ 65 лет), мужчин и женщин, а также лиц негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличалась. У лиц пожилого возраста равновесные показатели C max (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18-45 лет). Равновесные показатели C max и AUC у лиц негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26%.

почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению со здоровыми пациентами, равновесные показатели AUC и C max повышались на 38 и 24% соответственно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и снижались на 26 и 3% соответственно у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

печеночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд - Пью) и у здоровых добровольцев. Равновесные C max и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 и 42% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью влияние эплеренона не изучали, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.

сердечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг исследовали у пациентов с сердечной недостаточностью (II - IV функциональный класс по NYHA). По сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего возраста, массы тела и пола, равновесные показатели AUC и C max повышались на 38 и 30% соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ применения эплеренона в подгруппах пациентов в рамках проекта EPHESUS подтвердил, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичный этому показателю у здоровых лиц.

25 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с распределительной насечкой с одной стороны.

2 года.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3, или 5, или 9 блистеров в картонной коробке.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.